制药工艺流程标准操作规程汇编

制药工艺流程标准操作规程汇编一、引言制药工艺流程标准操作规程（SOP）是保障药品生产合规性、稳定性与质量可控性的核心文件体系。本汇编依据《药品生产质量管理规范》（GMP）、《中华人民共和国药典》（ChP）及国际监管要求（如ICH、FDA-CGMP），结合生产实践，系统梳理原料药制备、制剂生产、质量控制、设备维护等全流程操作要点，旨在为从业者提供标准化、可执行的操作指引，助力企业实现“质量源于设计”（QbD）的管理目标，降低质量与合规风险。二、原料药生产工艺SOP（一）化学合成原料药生产SOP1.物料准备与称量操作前确认：核对物料名称、批号、质量标准，检查称量设备（如电子天平、台秤）校准状态（有效期内，偏差≤±0.1%），清洁设备表面无残留。称量操作：固体物料：采用“去皮-加料-复核”三步法，易氧化物料需在惰性气体保护下操作；液体物料：使用校准装置，注意温度对体积的影响。特殊物料（剧毒、高活性中间体）：双人复核称量，剩余物料及时封存并标注去向。记录要求：填写《物料称量记录表》，包含名称、批号、理论量、实际量、操作人、复核人、日期；偏差≥±1%时需立即调查并记录原因。2.反应过程控制反应釜操作：投料顺序：严格遵循工艺规程（如先加溶剂，再缓慢加固体原料，避免局部浓度过高）；搅拌速率根据体系粘度调整（悬浮反应≥200rpm，溶液反应≤100rpm）。温度与压力控制：夹套/导热油精确控温（偏差≤±2℃），压力监测采用在线仪表（精度≤±0.01MPa）；超温/超压时立即启动冷却/泄压程序，同步记录应急操作。反应终点判断：采用“双指标控制”（如HPLC主峰面积归一化法+TLC斑点纯度），QC人员现场取样检测，结果符合标准后签发《反应终点确认单》，方可进入后处理工序。3.分离与纯化结晶操作：降温速率：根据晶型要求控制（大颗粒晶体≤5℃/h，细晶可梯度降温或加晶种）；搅拌速率保持稳定，避免晶体破碎/聚结。母液处理：离心分离后检测目标物残留（HPLC法），残留≥0.5%时回收套用（≤3次，记录套用批号与质量数据）。精制工序：重结晶溶剂需预实验验证（溶解度匹配、无新杂质）；干燥温度≤60℃（热敏性物料真空干燥，真空度≥-0.08MPa），水分≤0.5%（卡尔费休法）。（二）天然药物提取原料药生产SOP1.药材前处理净制：人工拣选+振动筛（≥80目）去除杂质，记录杂质率（≤1%）。切制/粉碎：根类切制厚度≤5mm，叶类粉碎过20目筛；粉碎设备每次用前75%乙醇擦拭内壁，防止交叉污染。2.提取工艺溶剂提取：提取罐操作：药材与溶剂比例1:8~1:12，浸泡≥30min；煎煮法95~100℃，2~3h/次，共2~3次；醇提用50%~95%乙醇，回流≤80℃。浓缩操作：减压浓缩（真空度≥-0.07MPa），温度≤60℃（热敏成分≤50℃），浓缩至相对密度1.10~1.20（60℃测），趁热过滤（≥100目滤布）。3.纯化与干燥大孔树脂纯化：树脂预处理：乙醇浸泡24h，依次用乙醇、水淋洗至无醇味；上样液浓度≤0.5g生药/mL，流速≤2BV/h（BV为树脂体积）；梯度洗脱（水→30%乙醇→70%乙醇），HPLC跟踪收集目标段。喷雾干燥：进料液固含量≥10%，进风180~220℃，出风80~100℃，雾化压力0.2~0.3MPa；干燥后粉末水分≤5%，粒度D90≤100μm（激光粒度仪）。三、制剂生产工艺SOP（一）片剂生产SOP1.制粒工序湿法制粒：物料混合：原辅料（过80目筛）与粘合剂（如10%淀粉浆）在湿法制粒机中混合，搅拌150~200rpm，切刀300~500rpm，5~10min至“手握成团，轻压即散”。颗粒干燥：流化床干燥，进风60~70℃，物料≤50℃，水分≤3%（卡尔费休法）；干燥后过20目筛整粒，细粉率≤10%。干法制粒：热敏性物料适用，滚压式压力≤15MPa，轧片0.5~1.0mm，破碎后过20目筛，颗粒硬度≥5N（硬度仪）。2.压片工序压片机操作：冲模选择：按片重选（如0.5g片用Φ11mm冲模），冲模用前超声波清洗+75%乙醇浸泡，干燥后涂防锈油；压片速度≤40片/min（高速≤100片/min），片重差异≤±5%（每15min抽检20片）。硬度与脆碎度：片硬度≥60N，脆碎度≤0.5%（转数100转后称重，损失率≤0.5%）。3.包衣工序薄膜包衣：包衣液配制：包衣粉（如欧巴代）与溶剂（水/乙醇）1:5~1:8混合，搅拌30min至无结块，过120目筛后静置脱泡30min。包衣锅操作：片床35~45℃，喷液5~10mL/min，雾化压力0.2~0.3MPa，包衣增重2%~5%（每30min称重）；包衣后片剂光泽均匀，无花斑、粘连。（二）小容量注射剂生产SOP1.配制工序浓配与稀配：浓配：无菌原料经0.22μm除菌过滤，加入注射用水（≤80℃），搅拌溶解；活性炭0.1%~0.5%吸附，搅拌30min后0.45μm+0.22μm过滤脱炭。稀配：浓配液稀释至处方量，pH调节（盐酸/氢氧化钠）至规定范围（偏差≤±0.2），再次0.22μm除菌过滤，灯检无可见异物。2.灌封工序安瓿处理：清洗：超声波清洗（60~80℃，5~10min），纯化水冲洗3次，注射用水冲洗2次；干燥灭菌：隧道烘箱350~400℃，5~10min，冷却后内壁无水珠、无破损。灌封操作：灌装量精度≤±1%（每15min抽检10支），氮气保护（氧敏感药物）；拉丝封口，火焰温度适中，封口后无尖头、鼓泡，浸水法检测密封性。3.灭菌与检漏灭菌：湿热灭菌（121℃/15min或115℃/30min，F0≥8），灭菌柜冷空气排除彻底（真空度≤-0.08MPa），冷却至室温。检漏：荧光检漏法，安瓿浸入0.01%荧光素钠溶液，紫外线灯照射无荧光渗出为合格，不合格品剔除并记录。四、质量控制与检验SOP（一）原辅料检验SOP1.鉴别试验化学鉴别：遵循药典方法（如维生素C碘量法，蓝色消失），平行试验2份，结果与标准一致。仪器鉴别：HPLC保留时间偏差≤±2%，IR与标准图谱相似度≥95%；操作前验证系统适用性（HPLC柱效≥2000，拖尾因子0.95~1.05）。2.含量测定滴定法：滴定液浓度标定（相对平均偏差≤0.1%），滴定速度≤5mL/min（近终点≤1mL/min），平行试验2份，相对偏差≤0.3%。仪器法：HPLC外标法，进样量RSD≤2%，回收率98%~102%（加样回收），样品与空白、对照品同步进样。3.杂质检查有关物质：HPLC面积归一化法，单个杂质≤0.5%，总杂质≤1.0%（特殊杂质按药典，如阿司匹林游离水杨酸≤0.1%）；TLC杂质斑点≤对照品10%（目视比色）。微生物限度：非无菌原辅料检测细菌、霉菌、酵母菌总数（平皿法，48h），控制菌（大肠杆菌、沙门氏菌）不得检出，做阴性对照。（二）成品检验SOP1.性状与鉴别性状：外观（片剂色泽均匀、注射剂澄明）、溶解度（药典溶剂比例，30min内溶解）、嗅味（无异常），与标准一致。鉴别：同原辅料要求，需排除辅料干扰（如制剂鉴别需结合原料、辅料特性）。2.检查项片剂：重量差异、崩解时限（普通片≤15min，薄膜衣片≤30min）、溶出度（桨法，50rpm，45min溶出≥80%），溶出液0.45μm过滤后检测。注射剂：pH（偏差≤±0.5）、渗透压（与血浆比0.9~1.1）、可见异物（灯检无异物）、不溶性微粒（≥10μm≤25粒/mL，≥25μm≤3粒/mL）。3.含量与稳定性含量测定：成品含量需在标示量95%~105%范围内（缓释片按释放度标准）。稳定性：加速（40℃/75%RH，每月1次）、长期（25℃/60%RH，每3个月1次）取样，检测含量、有关物质、溶出度，绘制曲线预测有效期。五、设备维护与清洁SOP（一）生产设备维护SOP1.日常维护班前检查：设备外观（无破损、泄漏）、润滑点（油位1/2~2/3）、仪表显示（温度、压力、转速正常），填写《设备日常检查表》。班后维护：纯化水擦拭表面，关闭电源/气源，易锈部位（如压片机冲模）涂防锈油，记录运行时长（≥500h安排保养）。2.定期保养周保养：检查紧固件、调整皮带张紧度（挠度10~15mm），压缩空气吹扫散热片。月保养：更换润滑油（按说明书型号），检查密封件（老化则更换），校准关键仪表（周期1年）。年度大修：拆解设备（如冻干机、压片机），检查内部零件，更换磨损件，调试参数后验证投入使用。（二）清洁SOP1.清洁剂选择一般设备：纯化水（灰尘/普通残留）、75%乙醇（消毒，不锈钢/玻璃表面）；难清洁残留：碱性（0.5%氢氧化钠）或酸性（1%硝酸）清洁剂，验证残留≤0.1μg/cm²。2.清洁流程设备拆卸：按说明书拆卸部件（如冲模、针头），单独清洁。清洗步骤：预冲洗：纯化水冲洗3次，去松散残留；清洁剂清洗：浸泡/循环30min，温度50~60℃；纯化水冲洗：至流出水pH与纯化水一致；干燥：压缩空气吹干或自然干燥，避免水渍。清洁验证：目视无残留，棉签擦拭检测（活性成分≤10μg/cm²，清洁剂≤0.1μg/cm²），微生物≤10CFU/棉签。六、文件管理与记录SOP（一）文件编制与修订SOP编制：岗位负责人起草，技术部门审核（工艺/法规符合性），质量部门批准（现场验证可行性），编号“部门-年份-序号”（如SC-2024-001）。修订流程：工艺/法规变更时，变更部门提申请，审核批准后替换旧版，旧版收回销毁（记录台账）；修订记录说明原因（如“新增HPLC方法，修订含量SOP”）。（二）记录管理填写要求：黑色中性笔，真实及时（操作后1h内），字迹清晰，不得涂改（修改划双线+签名+时间）。归档保存：按批号/日期分类，原料药/制剂记录至有效期后1年，设备/清洁记录5年；电子记录每周备份，异地存储。追溯查询：批号追溯原辅料、生产参数、检验数据、设备日志；质量部门每月抽查≥10%，发现问题整改。七、偏差处理与变更管理SOP（一）偏差处理识别报告：操作/QC人员或设备报警发现偏差（如片重超标、HPLC峰不纯），立即停操作，报车间主任。调查分析：成立调查组（技术/质量/生产），鱼骨图分析根本原因（人/机/料/法/环），记录取样/设备数据。处理措施：轻微偏差（个别数据超标，不影响质量）：纠正后继续生产，记录原因；重大偏差（产品混批、设备故障）：隔离产品，评估质量（稳定性/杂质谱），必要时销毁，报告经质量受权人批准。（二）变更管理变更分类：微小变更（清洁剂品牌更换）：部门内批准，记录日志；重大变更（工艺/设备变更）：风险评估（FMEA）、验证（工艺/清洁），质量受权人批准后实施；跟踪3批质量数据。实施要求：变更前更新SOP与培训材料，人员培训签字；首批发货增加检测项目（如