纯合型家族性高胆固醇血症诊疗指南主要内容

纯合型家族性高胆固醇血症诊疗指南主要内容纯合型家族性高胆固醇血症（HomozygousFamilialHypercholesterolemia,HoFH）是一种罕见的遗传性脂代谢紊乱疾病，因低密度脂蛋白受体（LDLR）相关基因双等位突变或功能缺失，导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）代谢严重障碍，血浆LDL-C水平显著升高，患者早期即出现严重动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及相关并发症，需通过多学科协作进行规范化诊疗与长期管理。一、病因与发病机制HoFH主要由LDLR、APOB、PCSK9或LDLRAP1基因的双等位致病突变引起，其中LDLR基因突变占比超过90%。LDLR基因纯合或复合杂合突变可导致LDLR完全缺失或功能严重受损（<2%正常活性）；APOB基因突变（如p.Arg3527Gln）通过降低LDL与LDLR的结合能力致病；PCSK9基因功能获得性突变（如p.D374Y）则通过加速LDLR降解减少其数量；LDLRAP1基因突变（如p.Arg152Trp）可阻碍LDLR在细胞内的再循环。上述机制共同导致肝脏对LDL-C的清除能力丧失，血浆LDL-C水平显著升高（未治疗时通常≥13mmol/L或500mg/dL），进而促进动脉内膜脂质沉积、泡沫细胞形成及粥样斑块进展，最终引发冠状动脉、颈动脉、主动脉等部位的早发狭窄或闭塞。二、临床表现与评估（一）典型症状与体征1.黄色瘤：为HoFH的特征性表现，多在儿童期（<10岁）出现，常见于跟腱（跟腱黄色瘤）、手/肘/膝伸侧肌腱（肌腱黄色瘤）及眼睑（睑黄色瘤），质地硬韧，随年龄增长逐渐增大。2.角膜弓：角膜周围脂质沉积形成的白色环状浑浊，多见于青少年期（<20岁），可早于ASCVD症状出现。3.心血管系统表现：-早发ASCVD：约50%患者在10-20岁出现心绞痛、心肌梗死或缺血性脑卒中，部分病例因冠状动脉主干严重狭窄在儿童期即发生猝死。-主动脉瓣病变：LDL-C沉积可导致主动脉瓣增厚、钙化，进展为主动脉瓣狭窄（AS），表现为活动后呼吸困难、晕厥，听诊可闻及收缩期喷射样杂音。-主动脉根部及升主动脉粥样硬化：可引起主动脉扩张或动脉瘤，超声心动图或CT可见主动脉内径增宽。（二）实验室与影像学检查1.血脂检测：空腹LDL-C水平是核心指标，未治疗患者通常≥13mmol/L（500mg/dL），部分患者可达20mmol/L（800mg/dL）以上；总胆固醇（TC）与LDL-C水平基本一致，甘油三酯（TG）多正常或轻度升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）通常正常。2.基因检测：推荐对疑似患者及一级亲属进行LDLR、APOB、PCSK9、LDLRAP1基因全外显子测序，明确双等位致病突变（纯合或复合杂合）。3.影像学评估：-颈动脉超声：检测内膜中层厚度（IMT）及斑块，评估早期动脉粥样硬化。-心脏超声：评估主动脉瓣结构、跨瓣压差及左心室功能；测量主动脉根部内径（≥40mm提示扩张）。-冠状动脉影像学：儿童或青少年患者推荐冠状动脉CT血管造影（CTA）或磁共振血管成像（MRA）；成年患者可考虑冠状动脉造影明确狭窄程度。三、诊断标准HoFH需结合临床特征、血脂水平及基因检测综合诊断，具体标准如下：1.临床指标：-未接受调脂治疗时，LDL-C≥13mmol/L（500mg/dL）；或接受最大耐受剂量调脂治疗后，LDL-C仍≥8mmol/L（300mg/dL）。-早发肌腱/跟腱黄色瘤（<10岁）。-一级亲属中有杂合型家族性高胆固醇血症（HeFH）或近亲婚配史；或一级/二级亲属中存在早发ASCVD（男性<50岁、女性<60岁）。2.基因检测：检测到LDLR、APOB、PCSK9或LDLRAP1基因的双等位致病突变（纯合或复合杂合）。符合临床指标中任意2项，或基因检测阳性即可确诊。四、治疗原则与方案HoFH的治疗目标是快速、持续降低LDL-C水平，延缓或逆转动脉粥样硬化进展，预防ASCVD事件。目标值推荐：-儿童（<18岁）：LDL-C<5.6mmol/L（215mg/dL）；-成人：LDL-C<3.5mmol/L（135mg/dL），若已合并ASCVD或主动脉瓣狭窄，目标值需进一步降至<2.6mmol/L（100mg/dL）。（一）生活方式干预1.饮食管理：严格限制饱和脂肪酸（<7%总热量）及反式脂肪酸（<1%总热量）摄入，每日胆固醇摄入<200mg；增加可溶性膳食纤维（25-30g/d）及植物固醇（2-3g/d）摄入，可降低LDL-C约10%-15%。2.运动与体重控制：推荐每周至少150分钟中等强度有氧运动（如快走、游泳），避免剧烈运动（如举重、短跑）以防主动脉瓣狭窄患者发生晕厥或心脏事件；维持体重指数（BMI）18.5-24.9kg/m²。3.戒烟限酒：吸烟可加重内皮损伤，显著增加ASCVD风险，需严格戒烟；酒精摄入需限制（男性<25g/d，女性<15g/d）。（二）药物治疗1.他汀类药物：为基础治疗，通过抑制HMG-CoA还原酶减少胆固醇合成。需使用最大耐受剂量（如瑞舒伐他汀20-40mg/d，阿托伐他汀80mg/d），尽管单药对HoFH的LDL-C降幅有限（约10%-20%），但可延缓斑块进展并改善内皮功能。需监测肌酸激酶（CK）及肝酶（ALT/AST），避免与环孢素、克拉霉素等强CYP3A4抑制剂联用。2.胆固醇吸收抑制剂：依折麦布（10mg/d）通过抑制小肠NPC1L1蛋白减少胆固醇吸收，与他汀联用可额外降低LDL-C15%-20%，安全性良好，肾功能不全患者无需调整剂量。3.PCSK9抑制剂：阿利西尤单抗（75-150mg/2周）或依洛尤单抗（140mg/2周或420mg/月）通过结合循环中的PCSK9，减少LDLR降解，可使LDL-C进一步降低30%-60%。需注意注射部位反应（如红斑、瘙痒），长期使用的安全性数据支持其在HoFH中的应用。4.微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂：洛美他派（lomitapide）初始剂量5mg/d，逐步滴定至最大20mg/d，通过抑制极低密度脂蛋白（VLDL）组装减少LDL-C生成，可降低LDL-C40%-50%。主要不良反应为肝脂肪变性（需定期监测肝脏超声及ALT），禁用于妊娠及严重肝病患者。5.载脂蛋白B（ApoB）反义寡核苷酸：米泊美生（mipomersen）200mg/周皮下注射，通过抑制ApoBmRNA翻译减少LDL颗粒数量，LDL-C降幅约25%-35%。常见注射部位反应及流感样症状，需监测血小板计数及肝功能。6.新型疗法：-Inclisiran：siRNA药物，每6个月皮下注射一次，通过长效抑制PCSK9合成降低LDL-C，III期研究显示其在HoFH中可降低LDL-C约30%。-Bempedoicacid：ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，通过减少肝脏胆固醇合成降低LDL-C，与他汀联用可额外降低LDL-C15%-20%，适用于他汀不耐受患者。（三）特殊治疗手段1.脂蛋白血浆置换（LPE）：为HoFH的关键治疗手段，通过体外清除LDL、脂蛋白(a)[Lp(a)]及纤维蛋白原，快速降低LDL-C水平。推荐指征：-药物治疗后LDL-C仍未达标（成人≥3.5mmol/L，儿童≥5.6mmol/L）；-合并早发ASCVD（如心肌梗死、缺血性脑卒中）或严重主动脉瓣狭窄（跨瓣压差≥40mmHg）；-急性冠脉综合征（ACS）急性期需快速降低LDL-C。LPE频率通常为每周1-2次，每次清除血浆量约2-3L，可使LDL-C降低60%-70%，治疗后需联合药物维持疗效。2.肝移植：仅适用于终末期肝病（如肝硬化）或LPE联合药物治疗仍无法控制LDL-C且反复发生ASCVD事件的患者。肝移植可恢复LDLR功能，术后LDL-C可降至接近正常水平（2.0-3.0mmol/L），但手术风险高（5年生存率约70%），需严格评估患者全身状况及供肝来源。五、长期管理与随访（一）多学科团队协作建立由心血管科、遗传科、儿科、营养科及心理科组成的诊疗团队，制定个体化管理方案。遗传科负责家系筛查及基因咨询，指导生育干预（如胚胎植入前遗传学检测）；营养科提供饮食指导；心理科关注患者因慢性病及外貌改变（如黄色瘤）产生的焦虑、抑郁情绪。（二）定期监测1.血脂与安全性指标：每4-8周检测空腹血脂（LDL-C、TC、TG、HDL-C）、肝酶（ALT/AST）、肌酶（CK）及肾功能（血肌酐、估算肾小球滤过率eGFR），调整药物剂量或处理不良反应。2.心血管结构与功能：每6-12个月行颈动脉超声（评估IMT及斑块）、心脏超声（评估主动脉瓣功能、左心室射血分数及主动脉内径）；每1-2年行冠状动脉CTA或MRA（儿童患者首选），成人患者根据症状可考虑冠状动脉造影。3.黄色瘤评估：每年记录黄色瘤的大小、数量及部位变化，作为疾病活动度的辅助指标。（三）妊娠与生育管理女性患者妊娠前需评估心血管风险（如主动脉内径>45mm或主动脉瓣狭窄跨瓣压差>30mmHg者妊娠风险高），调整治疗方案：-他汀类、洛美他派、米泊美生禁用于妊娠期；-依折麦布及PCSK9抑制剂妊娠期使用数据有限，需权衡利弊；-LPE可在孕期继续，维持LDL-C<5.6mmol/L以降低胎儿暴露于高胆固醇环境的风险。建议妊娠前3个月及哺乳期使用LPE联合依折麦布控制LDL-C，产后逐步恢复其他药物治疗。六、患者教育与家族筛查1.疾病认知教育：向患者及家属解释HoFH的遗传特性（常染色体隐性或显性遗传）、终身管理的必要性及未规范治疗的严重后果（如早发心肌梗死、猝死）。2.治疗依从性教育：强调药物及LPE治疗需长期坚持，不可因短期症状改善自行停药；指导患者正确注射PCSK9抑制剂及米泊美生，记录用药反应。3.症状监测