再谈抗甲状腺药物的安全性

海尼乐丙硫氧睦腔再谈抗甲状腺药物的安全性XXX医院XXX2023年X年X月目录丙硫氧嘧喱片丙硫氧嘧喱片甲亢是内分泌系统常见病，临床亟需对甲亢患者进行规范化管理甲亢是内分泌系统常见病，临床亟需对甲亢患者进行规范化管理丙硫氧嘧喱片危害严重危害严重2020年中国31省调查结果1骨质骨质心血管事件骨折心房骨折心房颤动中风中风发生风险2-4临床甲亢亚临床甲亢Graves甲亢诊疗复杂观察，但在老年人则要积极治1LiY,etal.Thyroid,2020.30(4):568-579.;2.FribergL,etal.EurHeartJ.2012,33:1500-1510.;3.BaumgartnerC,etal.Circulation,2017,136:2100-2116.;4.DeLeoS,etal.Lancet(LondonEngland),2016,388:906-918.;全球范围内全球范围内ATD治疗是主要选择趋势丙硫氧嘧喱片北美洲北美洲欧亚以ATD治疗为主，美国医生最常选择放射碘治疗，但近几年有下降趋势，而ATD治疗有上升趋势[2]33.3³中东美洲[1]HenryBBurch,etal.JClinEndocrinolMetab.[2]DouglasSRoss,etal.Thyroid.2016Oct;26(10):1343-1421.丙硫氧嘧喱片丙硫氧嘧喱片·TRAb阴性或滴度轻度升高·合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者·老年或不能耐受手术，或预期生存时间较短者·手术后复发或既往有颈部手术史又不宜行1311治疗者丙硫氧嘧喱片丙硫氧嘧喱片1.摄取碘水盐食物一消化道一血液一细胞膜NIS一甲状腺2.碘化酪氨酸1I+—Tg-酪氨酸残基一MIT丙硫氧嘧喱片抗甲状腺常用药物及其作用机制丙硫氧嘧喱片TPO:甲状腺过氧化物酶TPO:甲状腺过氧化物酶甲状腺激素咪唑类甲巯咪唑卡比马唑 甲巯咪唑卡比马唑 1.GeorgeJKahaly,etal.EurThyroidJ.2018Aug;7(4):167-186.丙硫氧嘧喱片丙硫氧嘧喱片甲功的好转需要3-4周，所以不要依据，因为TSH水平恢复相比T3/T4需要更多的时间；如果太快恢复TSH水平，有可能T3/T4水平长(4-6h)短(1-2h)其他严重副作用1.GeorgeJKahaly,etal.EurThyroidJ.2018Au丙硫氧嘧喱片02抗甲状腺药物丙硫氧嘧喱片丙硫氧嘧喱片不良反应不良反应治疗机临床研究样本样本研究选取未经治疗过的61例甲亢患者，排除妊娠等特殊患者6例，最后纳入55例分组分组例无法完成研究方案的患者；300mg/每12h评估评估征的影响普通甲亢患者，普通甲亢患者，PTU组缓解率显著优于MMI组丙硫氧嘧喱片两组药物的TRAb滴度均有显著下降(P<0.001)两组患者的TPOAb滴度均有显著下降(P<0.001)valuesofthyroidperoxidase50PTUPTU治疗孕妇甲亢疗效显著,妊娠不良结局风险未增加EQ\*jc3\*hps16\o\al(\s\up10(丙硫氧嘧喧片),D)2022年最新Meta分析纳入13项RCT研究，分析丙硫对妊娠结局影响和孕妇甲亢治疗效果评估-NCTEWeotomranofayuPTU可改善甲亢孕妇的甲状腺功能1.MiaoY,etal.EfficacyofpropylthiouracilinthetreatmentofpregnancywithPTUPTU治疗孕妇甲亢疗效显著,妊娠不良结局风险未增加丙硫氧嘧喧片D2022年最新Meta分析纳入13项RCT研究，分析丙硫对妊娠结局影响和孕妇甲亢治疗效果评估StudyID Andersen(2017)0.71(0.40,1. Yoshihara(2012)0.88(0.54 Overall(-squared=40.3%,p=0risksofadversepregnancyoutcomeswerenotincreased,anditals1.MiaoY,etal.Efficacyofpropylthiouracilinthetreatmentofpregnancywithhyperthyroidismanditseffectonpreg丙硫氧嘧喧片丙硫氧嘧喧片不良反应估计频率说明轻微皮肤反应荨麻疹或斑状皮疹一过性粒细胞减少轻度肝损伤常见关节痛可能是更严重的关节炎的先兆胃肠道反应包括胃部不适和恶心味觉或嗅觉异常罕见仅见于MMI涎腺炎非常罕见严重少见多发性关节炎抗甲状腺关节炎综合征胰腺炎仅见于MMI低凝血酶原血症罕见服用PTU者更多见，1982年后有报道[85]低血糖症罕见胰岛素自身免疫综合征；仅见于MMI粒细胞缺乏症其他血液系统的不良反应严重肝损害非常罕见包括血小板减少和再生障碍性贫血免疫过敏性肝炎0.1%以下胆汁淤积性肝炎罕见丙硫氧嘧喱片丙硫氧嘧喱片ATD的不良反应管理-指南所有服用ATD的患者出现发热、咽痛、口腔溃疡或其它感染的早期征象时，应立即检测血白细胞计数和分类。ATD服用前后均应进行血白细胞计数和服用ATD的患者出现瘙痒性皮疹、黄应立即检测肝功能-荨麻疹、瘙痒症、疹2013年12月09日-荨麻疹、瘙痒症、疹2013年12月09日丙硫氧嘧啶片说明书【不良反应】皮疹-新生儿的从说明书角度：MMI皮疹发生率远高于PTU丙硫氧嘧喱片国家药品监督管理局国家药监导关于修订甲选科姓制说明移的公告(2021年第24号)甲巯咪唑制剂说明书修订要求(一)【不良反应】项应包含以下内容见严重的粒细胞缺乏症(可表现为口腔炎、咽炎、发热等)、血基转 丙氨酸氨总胆红素-皮疹、瘙痒丙硫氧嘧喱片丙硫氧嘧喱片 粒细胞减少皮疹40例甲亢患者，观察组实行PTU药物治疗；对照组实行MMI药物治疗。严格按照指南调整治疗剂量，全程治疗1.5-2年，对比分析药物不良反应发生情况。n本回顾性研究纳入2015-2019年在a级医院治疗的3558例Graves病住院患者，36例确诊为ATD诱导粒细胞缺乏症，其中中性粒细胞计数比较(P=0.037)范围(0.02-0.29) etimaoewapoeocasigamoreserousgranuotostapoythiouai.HfhtyrodMMI比PTU更容易引起更严重的粒细胞缺乏症。1.DongchunMS,ZhangS,XiC,etal.Thionamide-inducedAgranulocytosis:ARetrospectiveAnaMMIMMI组比PTU组发生粒细胞缺乏症更早，且恢复时间更长丙硫氧嘧喱片n·3558例甲亢住院患者，36例确诊为ATD诱导粒细胞缺乏症，91.7%在ATD治疗12周内发生。MMI组比PTU组发生粒细胞缺乏症更早；且恹复时间更长：MMI9.32±2.89days,PTU:5.6±4.10days(P=0.016)。icalCharateisisoPatentsWtAD-inducedAgranulogDaildoseatheonsetofagranuloDrationsncehyperthyroidismdiIntervalbetwenthefirssLabortoyfiningatteon0.75(039-1.1)Abreviaions:ATD=ntityoiddnug;d=day(s);Ml=metimazole;mo=moths;PTU=proythouraci;TSH=tyrid-simulatinghormone;T4=aP<.05.1.DongchunMS,ZhangS,XiC,etal.Thionamide-inducedAgranulocytosis:ARetrospectiveAnalysisof36Pat丙硫氧嘧喱片探讨近30年抗甲状腺药物所致再生障碍性贫血探讨近30年抗甲状腺药物所致再生障碍性贫血病例的临床特点。共纳入17例符合条件患者(男：女=1:16)。年龄16~74岁(中位数50岁)。82.3%(14/17)患者使用甲疏咪唑(MMI),使用MMI的患者中78.6%病人抗甲状腺药物所致再生障碍性贫血的发病机制：在易感基因参与下，A药物诱导免疫反应损害骨髓干细胞，导致骨髓抑制；抗甲状腺药物对骨髓的直接毒性作用。1.Clinicalcharacteristicsofantithyroiddrug-inducedaplasti丙硫氧嘧喧片丙硫氧嘧喧片构成比(%)量表评分1女发热，咽痛，WBC0.2×10⁹·L¹,N5%62女呷客肺右WVRC17v10⁹.r-1Nn63女3.5个月4女5女发热，WBC2.5×10⁹·L-¹,N0.48%66男6个月咳嗽，咳痰，黑便，WBC1.11×10⁹·L¹,N绝对值0为主题词，检索中国期刊全文数据库(CNK1)、万方数据库、维普数据库(VIP)、Pubmed数据库。检索时间自建库至2016年11月，剔除综述、重复性文献、动物实验、临床研究及信息收录不全的文献，收集不良反应案例报道类文献。药物性肝损伤药物性肝损伤丙硫氧嘧喧片D中华全科医师杂志2020年10月第19卷第10期ChinJGenPract.October2020.Vol.19.No.10·基层常见疾病诊疗指南·中华医学会中华医学会杂志社中华医学会消化病学分会中华医学会中华医学会杂志社中华医学会消化病学分会中华医学会全科医学分会是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代肝功能异常者详细采集病史鉴别诊断必要时肝活检诊断为药物性肝损伤病理分型22肝细胞损伤型混合型胆汁淤积型肝血管损伤型分级严重程度分级：0~5级丙硫氧嘧喧片DDILIDILI严重程度分级0级(无肝损伤)1级(轻度肝损伤):TBil<2.5倍ULN,INR<1.52级(中度肝损伤):TBil≥2.5倍ULN,或INR≥1.5。5级(致命):因DILI死亡ULN:正常值上限INR:凝血酶原时间国际比抗甲状腺药物是常见的导致肝损伤的西药抗甲状腺药物是常见的导致肝损伤的西药丙硫氧嘧喱片1)研究表明，导致肝损伤的药物中，中药占比36.6%,西药占比56.7%,其它6.6%;2)在西药中，抗甲状腺药物排名第三，占西药的11%。多中国为期13年的ATD致严重肝毒性病例分析状腺协会官方期刊状腺协会官方期刊《甲状腺》样本样本研究选取2000-2013年在本院接受ATD治疗的8864名甲亢患者未出现严重肝损伤调整调整出现严重肝损伤，转诊至核医学科(n=90)的停止ATD治疗2周1.YangJ,LiLF,XuQ,etal.Analysisof90CasesofAntithyroidD研究结果表明：两组发生严重肝损无显著差异研究结果表明：两组发生严重肝损无显著差异丙硫氧嘧喱片86420同类型肝损伤发生率(%(同类型肝损伤发生率(%(9注：混合型为既有肝细胞型又有胆汁淤积型肝细胞型胆汁淤积型混合型中国台湾大型人群中ATD治疗的队列研究样本《英国药理学杂志》影响因子(IF):《英国药理学杂志》影响因子(IF):一项大型人群队列研究中位随访196天丙硫氧嘧喱片肝炎是肝炎是ATD治疗最常见的肝毒性丙硫氧嘧啶甲巯咪唑卡比马唑急性肝衰竭和胆汁淤积无显著差异倍丙硫氧嘧喱片2016年2016年ATA采用了亚洲人群的研究数据，补充说明：对人群差异要反思丹麦的一个研究也发现肝衰竭MMI0.03%和PTU0.03%,二者相似cholestaticorhepatocellular,butthefrequencyof"liver丙硫氧嘧喧片DANCA相关血管炎-预后良好丙硫氧嘧喧片D·ImmunologicalcharacteristicsoTable3.ClinicalfeaturesofANCA-positivepatiNone2.MinChen,etal.NatRev丙硫氧嘧喱片nMMI巯基结构致胰岛素自身免疫综合征收集近20年来国内期刊公开报道的治疗甲亢药物所致胰岛素自身免疫综合征的病例。·IAS是由于巯基类药物引起的以反复发作性、严重·IAS是由于巯基类药物引起的以反复发作性、严重自发性低血糖为特征的一种疾病；·对102例胰岛素自身免疫综合征进行统计分析，数据显示甲巯咪唑所致胰岛素自身免疫综合征占总例数78.43%;·20例患者再次使用甲巯咪唑后出现胰岛素自身免疫综合征；发生胰岛素自身免疫综合征后，86.27%病例停止或更换甲亢药物，取得了很好疗效。组别例数占比1%4其他药物8例数78.43%,丙硫氧嘧啶为3.92%。二种药物均使用的病例则无法判断哪种药物为诱发IAS作用，或者为丙硫氧嘧喱片长期抗甲状腺药物治疗的安全性-系统回顾a45检索Medline和Cochrane图书馆1950年至2018年11月发表研究。纳入12篇，(>18个月)ATD治疗数据的原始研究，平均时间在2.1到14.2年之间。结果：轻微并发症2-36%,在大剂量和儿童中更多。皮肤反应最多(74例);肝酶升高(20例)、白细胞减少(11例)、关节炎(9例)、关节痛(5例)、肌痛(2例)、血小板减少(2例)、发热(2例)、恶心(1例)、口腔溃疡(1例)。19例患者因不良事件停止ATD。研究表明，长期小剂量ATD治疗是安全的。1.AziziF,MalboosbafR.Safetyoflong-termantithyroiddrugtreatment?Asystematicreview[J].JournalofEndocrinologicalInvestigation,2019,42(11).丙硫氧嘧喱片丙硫氧嘧喱片丙硫氧嘧喱片1.Safetyofantithyroiddrugsinpregnancy:updateandtherapyimplicati丙硫氧嘧喱片罕见罕见罕见罕见*为事件发生的频率，即暴露于抗甲状腺药物的患者百分比1.Safetyofantithyroiddrugsinpregnancy:updateandtherapyimplicatio丙硫氧嘧喧片D2008年的817093名活出生的儿童备孕期：2022孕产期甲亢指南建议优选备孕期：2022孕产期甲亢指南建议优选PTU丙硫氧嘧喱片备孕孕，如果患者甲亢治疗疗程1年备孕丙硫氧嘧喧片D2016AmericanThyroidManagementofHyperthyroidismandothercausesofThyrotoxi备孕期(育龄期)患者应该转换成备孕期(育龄期)患者应该转换成PTU治疗1.RossDS.etal.T