新型降糖药物GLP-1RA详解

新型降糖药物GLP-1RA

详解为更好的管理糖尿病，糖尿病指南不断发展完善目前ADA指南、AACE/ACE指

南每年更新一版，ADA/EASD共识、CDS指南约3年更新一版2004年

2006年CDS

发布

ADA/EASD

发布

第一版指南

第一版共识CDSMEon1991年AACE、CDS成立O

○

O

OO

O2002年AACE/ACE

发布第一版指南ADA,美国糖尿病学会；

EASD,欧洲糖尿病研究协会；CDS,中华医学会糖尿病学分会；AACE,美国临床内分泌医师学会；ACE,美国内分泌学会EASD1965

年EASD成立1

989年第一版ADA指南发布1

940年ADA成立AmericanDiabetes.Association●A2021年强调心血管结局导向TIR强调多因素综合管理CGM强调SMBGHbA₁c强化降糖1989年血糖监测技术随着指南的更新，糖尿病管理理念与血糖监测技术不断发展变化HbA1c,

糖化血红蛋白；SMBG,

自我监测血糖；CGM,

连续血糖监测；TIR,目标范围内时间糖尿病管理理念降糖目标个体化强调1950-

口

服GLP-1

受体激动剂-----SGLT2

抑制剂2010溴隐亭考来维伦普兰林-

7抑制剂GLP-1

受体激动剂(年份)2000-

格列奈类--噻唑烷二酮类e-

α-

葡萄糖苷酶抑制剂1980

1990与此同时全球新药不断涌现，其中GLP-1RA

备受关注GLP-1,

胰高糖素样肽-1;

DPP-4,

二肽基肽酶；SGLT-2,

钠葡萄糖共转运蛋白-2Kahn

SE,et

al.Lancet

2014;383:1068-83新药不断涌现196019702020双胍类磺脲类

各大指南对GLP-1RA

的推荐何为GLP-1RA众多GLP-1RA如何区分wt目录生活方式干预和二甲双胍一线治疗无

合并ASCVD或有高危因素a、心力衰竭、CKDHbA₁c

不达标二联治疗三联治疗胰岛素多次注射2020CDS指南路径同时保留心血管结局导向和降糖导向CDS,

中华医学会糖尿病学分会；ASCVD,动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD,

慢性肾脏病中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409生活方式干预ASCVD

或有高危因素GLP-1RA或SGLT2i

c三联治疗胰岛素多次注射首先评估是否合并ASCVD

或高危因素，是则推荐联合有ASCVD

获益证据

的GLP-1RA

如利拉鲁肽和司美格鲁肽HbA,

糖化血红蛋白；ASCVD,

动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD,

慢性肾脏病；DPP-4i,二肽基肽酶-4抑制剂；TZD,噻唑烷二酮；SGLT2i,钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；GLP-1RA,

胰高糖素样肽-1受体激动剂。a

高危因素指年龄≥55岁伴以下至少1项：冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄≥50%,左心室肥厚；c加用具有ASCVD、

心力衰竭或CKD

获益证据的GLP-1RA或SGLT2i生活方式干预和二甲双胍一线治疗↓无

合并ASCVD或有高危因素、心力衰竭、

CKD中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409SGLT2i

或GLP-1RAc生活方式干预二联治疗心力衰竭SGLT2icCKD生活方式干预和二甲双胍一线治疗无

合并ASCVD或有高危因素a、心力衰竭、CKDASCVD

或有高危因素

心力衰竭CKDHbA₁不达标在上述治疗的基础上加用一种其他类别的药物dHbA₁不达标基础胰岛素+餐时胰岛素

二

预混胰岛素若二联治疗后HbA₁c不达标则以血糖为导向加用其他类别药物HbA₁,糖化血红蛋白；ASCVD,动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD,慢性肾脏病；DPP-4i,二肽基肽酶-4抑制剂；TZD,噻唑烷二酮；SGLT2i,

钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；GLP-1RA,胰高糖素样肽-1受体激动剂。a高危因素指年龄≥55岁伴以下至少1项：冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄≥50%,左心室肥厚；b通常选用基础胰岛素；c

加用具有ASCVD、

心力衰竭或CKD

获益证据的GLP-1RA

或SGLT2i;d有心力衰竭者不用TZD二联治疗三联治疗中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409GLP-1RA或SGLT2icSGLT2i或GLP-1RA

c生活方式干预胰岛素多次注射SGLT2ic对于无ASCVD或高危因素等合并症患者进入血糖导向路径，其中GLP-

1RA

仍为二线治疗用药生活方式干预和二甲双胍一线治疗无HbA₁c

不达标HbA₁c

不达标胰岛素多次注射

基础胰岛素+餐时胰岛素二

预混胰岛素HbA₁,糖化血红蛋白；ASCVD,动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD,慢性肾脏病；DPP-4i,二肽基肽酶

-4抑制剂；TZD,噻唑烷二酮；SGLT2i,钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；GLP-1RA,胰高糖素样肽-1受体激动剂。a高危因素指年龄≥55岁伴以下至少1项：冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄≥50%,左心室肥厚；b通常选用基础胰岛素；c

加用具有ASCVD、

心力衰竭或CKD

获益证据的GLP-1RA

或SGLT2i;d有心力衰竭者不用TZD中华糖尿病杂志.2021;13(4):315-409注射类(GLP-1RA

、胰

岛

素

)HbA₁不达标在上述治疗的基础上加用一种其他类别的药物d二联治疗三联治疗胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、DPP4i、TZD、SGLT2i生活方式干预ACC,

美国心脏病学会；T2DM,2型糖尿病；ASCVD,

动脉粥样硬化性心血管病；

HF,心力衰竭；DKD,糖尿病肾脏疾病；GLP-1RA,胰高糖素样肽-1受体激动剂；SGLT2i,钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂SandeepRDas,etal.JAmCollCardiol2020;76(9):1117-11452020

ACC的T2DM

患者降低心血管风险共识推荐GLP-1RA讨论医生和患者的偏好及关注点不作进一步处理

SGLT2i治疗GLP-1RA治疗根据患者个体情况和合并症，推荐已被证实有心血管获益的SGLT2或GLP-1RA

类药物治疗优化指南指导下的预防性治疗(改变生活方式，控制血压、血脂、血糖，抗血小板)评估合并症/并发症新型降糖药强调血糖管理应与其他传统危险因素同步管理年龄≥18岁的2型糖尿病患者伴有下列情况：ASCVD,HF,DKD,ASCVD

高风险再次评估，如果获益大于风险，

考虑加用另一类药物传统危险因素及指南推荐药物2019

ESC/EASD指南中GLP-1RA的治疗地位进一步提高SGLT2i

或

GLP-1RA单

药

治

疗a若HbA1c未达标联合二甲双胍若HbA1c未达标·

考虑联用其他确证有CVD获益的药物(GLP-

1RA或SGLT2i)·

若未使用GLP-1RA

可考虑DPP-4i·

基础胰岛素·TZD(心衰患者除外)·

SU若HbA1c未达标考虑联合上述其他类别药物若HbA1c未达标·

考虑联合SU或基础胰岛素：√选择低血糖风险更低的二代SU√选择低血糖风险更低的基础胰岛素未

用

药T2DM

患

者ASCVD

或高危/极高危CV

风险(靶器官损伤或多项危险因素)

十Francesco

Cosentino,et

al.European

Heart

Journal.2019;00:1-69./eurheartj/advance-artice-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehz486/5556890bygueston31August2019SGLT2i或TZD若HbA1c未达标GLP-1RA或DPP-4i或TZD若HbA1c未达标SGLT2i或DPP-4i或GLP-1RA·

考虑联用其他确证有CVD获益的药物(GLP-1RA或SGLT2i)·

若未使用GLP-1RA

可考虑DPP-4i·

基础胰岛素·TZD

(心衰患者除外)·

SU若HbA1c

未达标·

考虑联合SU或基础胰岛素：√选择低血糖风险更低的二代SU√选择低血糖风险更低的基础胰岛素经二甲双胍治疗的T2DM

患者

ASCVD

或高危/极高危CV

风险(靶器官损伤或多项危险因素)联合SGLT2i

或

GLP-1RA治

疗a若HbA1c

未达标二甲双胍单药治疗若HbA1c

未达标DPP-4iGLP-1RA

若eGFR可耐受，SGLT2i继续二甲双胍

单药治疗若HbA1c

未达标若HbA1c未达标GLP-1RA或DPP-4i或TZDGLP-

1RA

若eGFR可耐受，SGLT2iDPP-4iSGLT2i或TZDSGLT2i或DPP-4i

或GLP-1RA考虑联合上述其他类别药物SGLT2i或TZDSGLT2i或TZDTZDTZD+诊

断ASCVD

或

CKD无未诊断ASCVD或CKD心力衰竭(HF)或CKD主导可选已证明减少HF/CKD进展的SGLT-2i(eGFR允许时)

或

----GLP-1RA如

果SGLT-2i

不

耐受

或

存

在

禁

忌

或eGFR不允许则加用已证明CVD

获益的GLP-1RADPP-4i如HbA1c仍高于目标SGLT-2i(

或TZD迫切需要降低低血糖风险GLP-1RA

SGLT-2iTZD如HbA1c仍高于目标SGLT-2i或一DPP-4i或GLP-1RA迫切需要减重减重疗效好的GLP如HbA1c仍高于目标如HbAz(仍高于目标GLP-1RA或或DPP-4iTZDTZD减重疗效好的SGLT-2iGLP-1RA如HbA₁仍高于目标如需要进

一

步强化治疗或患者不能耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i,选择具有CV

安全性的药物·考虑联合另一类已证明CVD获益的药物(GLP-1RA

或SGLT-2i

)●如未使用GLP-1RA,

可选

DPP-4i●基础胰岛素·

TZD·

SU如HbA1c仍高于目标↓-·心衰时避免使用TZD选

择

具

有CV

安

全

性

的

药

物

：益的药物·

如未使用GLP-1RA,

心衰时可选DPP-4i(除沙格列汀外)·

基础胰岛素·

SU如HbA₁

仍高于目标如果需要四联治疗或者SGLT-2i和/或

GLP-1RA

不耐受或存在禁忌则加用体重增加风险最低的药物可选对体重影响中性的DPP-4i(如果未使用GLP-1RA)如HbA₁

仍高于目标继续加用上述药物如HbA₁

仍高于目标考虑加用SU或基础胰岛素：·选择新一代低血糖风险低的SU·

考虑低血糖风险低的基础胰岛素如

果DPP-4i不耐受或存在禁忌或已经应用了GLP-1RA,

小心加用：●SU

·TZD

·

基础胰岛素从2018

ADA/EASD

共识和2019

ADA

指南起，各大指南糖尿病

管理路径导向开始由降糖向个体化治疗转变为避免临床惰性，定期再评估和调整治疗方

案

(

3

-

6

个

月Y花费是主要问题SU

TZD如HbA

仍高于目标TZD

SU如HbA₂

仍高于目标胰岛素治疗：花费最少的基础胰岛素考虑花费少的DPP-4i

或SGLT-2i已证明CVD获益：说明书中有减少CVD事件的适应症；GLP-1RA,胰高糖素样肽-1受体激动剂；DPP-4i,二肽基肽酶-4抑制剂；SGLT-2i,

钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂；SU,磺脲类；TZD,

噻唑烷二酮；

ASCVD,动脉粥样硬化性心血管疾病；CVD,心血管疾病；CKD,

慢性肾脏病；eGFR,估计肾小球滤过率；ADA,美国糖尿病学会；EASD,欧洲糖尿病研究协会DaviesMJetal.,DiabetesCare.2018Dec;41(12):2669-2701.二甲双胍及生活方式干预(包括体重管理和体力活动)

如果HbA₁c不达标已

证明CVD获益的SGLT-2i(eGFR允

许时)考虑联合另一类已证明CVD获已

证

明CVD获益的如HbA1c仍高于目标主

导ASCVDSGLT-2iSGLT-2i或或其中优先考虑患者有无心血管疾病，对合并ASCVD的患者推荐有心血管获益的GLP-1RA

如利拉鲁肽和司美格鲁肽GLP-1RA,胰高糖素样肽-1受体激动剂；DPP-4i,

二肽基肽酶-4抑制剂；SGLT-2i,

钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂；SU,磺

脲

类

；TZD,噻唑烷二酮；ASCVD,动脉粥样硬化性心血管疾病；CVD,

心血管疾病；

CKD,

慢性肾脏病；

eGFR,

估计肾小球滤过率Davies

MJ

et

al.,Diabetes

Care.2018

Dec;41(12):2669-2701.心力衰竭(HF)

或CKD主导可选已证明减少HF/CKD进展的SGLT-2i(eGFR

允许时)或-如果SGLT-2i不耐受或存在禁忌或eGFR

不允许则加用已证明CVD

获益的GLP-1RA如HbA₁c

仍高于目标·

心衰时避免使用TZD选择具有CV

安全性的药物：·

考虑联合另一类已证明CVD获益的药物·

如未使用GLP-1R

A,心衰时可选DPP-4i(除沙格列汀外)·

基础胰岛素·

SU已证明CVD获益：FDA说明书中有减少CVD事件的适应症，目前包括的药物有利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽如HbA₁

仍高于目标如需要进一步强化治疗或患者不能耐受GLP-1RA

和/或SGLT-2i,选择具有CV

安全性的药物·考虑联合另一类已证明CVD获益的药物(GLP-1RA

或SGLT-2i)●如未使用GLP-1RA,

可

选

DPP-4i●基础胰岛素·

TZD·SU二甲双胍及生活方式干预(包括体重管理和体力活动)

如果HbA₁c不达标或已证明CVD获益的GLP-1RA已证明CVD获益的SGLT-2i(eGFR

允许时)为避免临床惰

性，定期再评

估和调整治疗方案(3-6个月诊断ASCVD或

CKDASCVD

主

导2020和2021

ADA

指南进一步将心血管高危因素纳入路径，对合并高危

因素或ASCVD的患者推荐证实有CVD获益的GLP-1RA2020

ADA指南1

2021ADA指南²(一线治疗是二甲双胍和生活方式干预(包括体重管理和体力活动)

一线治疗是二甲双胍和生活方式干预(包括体重管理和体力活动)无论HbA₁c

是否达标，以ASCVD为主的患者，可选择联合具有CVD获益的GLP-1RA,

如利拉鲁肽和司美格鲁肽GLP-1RA,胰高糖素样肽-

1受体激动剂；DPP-4i,二肽基肽酶-4抑制剂；SGLT-2i,钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂；SU,

磺脲类

；TZD,噻唑烷二酮；ASCVD,动脉粥样硬化性心血管疾病；CVD,心

血

管

疾

病

；CKD,慢

性

肾

脏

病

；eGFR,估计肾小球滤过率1.American

Diabetes

Association.Diabetes

Care.2020Jan;43(Suppl1):S1-S212.2.ADA.Diabetes

Care.2021Jan;44(Suppl

1)S1-S232.平²,联合已证实具有CVD

获益的GLP-1RA如A,

不达标·在HF时避免使用TZD选择已证实CV

安全性的药物：·对于使用SGLT-2i

的患者，考虑联合已证

实具有CVD

获益的GLP-1RA·在HF

时选择DPP-4i(除沙格列汀外)(如未使

用GLP-1RA)·基础胰岛素·SU如

eGFR

允许如A,不达标如需进一步强化治疗或患者不耐受GLP

-1RA和/或SGLT-2i,选择已证实CV安全性的药物：·对于使用GLP-1RA

的患者，考虑联合已证实具有CVD

获益的SGLT-2i·如未使用GLP-1RA

,选

择DPP-4i·基础胰岛素·TZD·SU如A,

不达标二茹需进二步强花治疗或惠者不耐受-GLP-1RA

和/或SGLT-2i,

选择已证实CV获益和/或安全性的药物：·对于使用GLP-1RA

的患者，考虑联合已证实具有CVD获益的SGLT-2i,反之亦然·TZD·如未使用GLP-1RA,

可选DPP-4i·基础胰岛素su;如不形受SOLrZ或有系忘征，联冒已证?实具有CVD

获益的GLP-1RA.合

并T2D

和CKD

(如eGFR<60mL/min/1.73m²)

因此心血管事件风险增加的患者合并高危因素或确诊ASCVD、CKD

或HF的患者无需考虑基线Ar或个体化Ac

目标合并高危因素或确诊ASCVD、CKD

或HF无需考虑基线A₁c或个体化Acd目标已证实具有CVD获益的GLP-1RA或

已证实具有CVD获益的SGLT-2i一线治疗取决于合并症、治疗需求等因素，对于合并ASCVD/

高危因素的患者，推荐独立于二甲双胍使用，可选择具有CVD

获益的GLP-1RA,

如利拉鲁肽和司美格鲁肽且不合并白蛋白尿的患者，推荐下列方案来降低心血管疾病风险证实具有CVD

或

证实具有CVD获益的GLP-1RA

获益的SGLT2i立若A1C

高于目标，接受SGLT2i治疗的患者可考虑联合GLP-1RA

,反之亦然若A1C

仍高于目标，根据合并症、以患者为中心的治疗因素和管理需求考虑强化治疗GLP-1RA,

胰高糖素样肽-1受体激动剂；SGLT2i,钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂；TZ,

噻唑烷二酮；ASCVD,动脉粥样硬化性心血管疾病；CVD,

心血管疾病；CKD,

慢性肾脏病；eGFR,估计肾小球滤过率DiabetesCare.2022Jan;45(Suppl1):S1-S264.2022

ADA指南：对于合并ASCVD/高危因素的T2DM患者

，GLP-1RA跃居一线地位一线治疗取决于合并症、以患者为中心的治疗因素(包括成本和可及性)和管理需求，

通常包括二甲双胍和综合生活方式改变ASCVD/

高危因素，HF,CKD推荐独立于基线A1C

、个体化A1C目标或二甲双胍使用业高危因素

+HF

+CKDCKD

合并白蛋白尿

CKD

不合并白蛋白尿或

证实具有CVD

在该人群证实具有获益的SGLT2i

(如≥200mg/g

肌酐)(如eGFR<60mL/min/1.73m²)首

选+ASCVD/证实具有CVD获益的GLP-1RA获益的SGLT2i

立↓各大指南对GLP-1RA的推荐何为GLP-1RA众多GLP-1RA如何区分目录Bayliss

和Starling

在动物肠胃中发现了一种能刺激胰液分泌的神奇物质，命名为促胰液素(secretin)1902

19061959196419671975Elrick和Mclntyre

两个研究团队同时发现口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，即“肠促胰素效应”Moore

教授发现十二指肠的酸性液提取物对糖尿病患者有降

糖作用，这是最早提示肠道分

泌物质对于血糖影响的研究Perley

等研究证实，“肠促胰素效应”所产生的胰岛素

占进食后胰岛素分泌总量的50%以上Samols

和Marks教授发现，肠

道中的细胞可以被胰高糖素抗体染色Yalow

和Berson

建立了胰

岛素测量方法，使得衡定

肠促胰素的功能成为可能肠促胰素的发现Jens

Juul

Holst,Banting

Medalfor

ScientificAchievement

Lecture,presented

on

2021ADA

scientific

session肠道L细胞分泌GLP-1肌肉胰岛素敏感性·GLP-1,

即胰高糖素样肽-1,由31个氨基酸组成的肽链，·

由胃肠道L-细胞分泌¹,通过进食反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)的天然葡萄糖调节肽²OGLP-1肝脏葡萄糖输出GLP-1

是由肠道L细胞分泌，在人体内具有多重生理作用1.Drucker

et

al.ProcNatl

Acad

SciU.S.A1987;84:3434-8;2.Drucker

&Nauck.Lancet

2006;368:1696-705

。3.Baggio

LL,et

al.Gastroenterology.2007;132(6):2131-57胰腺食胰岛素分泌和合成

α细胞胰高糖素分泌食β细胞新生β细胞凋亡大脑合神经保护作用

食欲心脏食心脏保护作用食心脏输出胃胃排空GLP-1RA

通过多器官、多靶点的作用机制发挥降糖作用β

胰腺(β细胞)

●改善β细胞功能1●增加胰岛素生物合成¹胰腺(α细胞)

●抑制胰高糖素分泌抑制肝糖输出²●增加肝脏胰岛素敏感性²●抑制脂质从头合成2T2D

减少脂肪变性3胃肠道

●延缓胃排空4脂肪组织

增加脂肪组织胰岛素敏感性²肾

脏

●促进尿钠排泄1脑

●降低体重⁵●减少食物摄入1●增加饱腹感6.7肌肉

●

增加肌肉组织胰岛素敏感性8GLP-1RA,

胰高糖素样肽-1受体激动剂.1.CampbellJE,DJ

Drucker.Cell

Metab2013;17:819-37;2.Armstrong

MJetal.J

Hepatol2016;64:399-408;3.Armstrong

MJetal.Lancet2016;387:679-90;4.TongJ,D'Alessio

D.Diabetes2014;63:407-9;5.Baggio

LL,Drucker

DJ.J

Clin

Invest

2014;124:4223-66.Flint

A

et

al.J

Clin

Invest1998;101:515-20;7.BlundellJetal.DiabetesObes

Metab

2017;19:1242-51;8.MacDonald

PE

et

al.Diabetes

2002;51(Suppl3):S434-42.肝

脏1983年，

Bell教授团队通过克隆和分析人类胰高糖素基因，发现两段与胰高糖素基因极

为相似的基因序列，其产物是胰高糖素原，在胰腺中可被剪切产生胰高糖素，同时该基

因也可以在肠道中表达，剪切后可产生两个

与胰高糖素相似的胰高糖素样肽(GLP)

,即GLP-1

和GLP-2GLP-1

的发现：在肠道由胰高糖素原剪切而来胰高糖素原IP-1GLP-1

IP-2GLP-2主要胰高糖素原片段胰高糖素

IP-1胃泌酸调节素IP-2GRPP胰高糖素

IP-

1肠高糖素GLP-1,

胰高糖素样肽-1;GLP-2,

胰高糖素样肽-2;IP-2,中间肽-2;GRPP,肠高糖素相关肽；PC,

激素原转化酶BellGI,etal.Nature.1983Apr21;302(5910):716-8;GuglielmiV,etal.,EatWeight

Disord.2017Jun;22(2):231-240.胰腺PC2胰高糖素PC1/3GLP-1肠道GRPP

胰高糖素IP-

1GLP-

1

IP-2

GLP-2GRPP

GLP-2肠道产生的GLP-1

包含：·GLP-1(7-36a),80%·GLP-1(7-37),20%二者均为GLP-1

的活性形式，而GLP-1(7-37)成为GLP-1RA(GLP-1类似物)研发的主要结构基础HisAlaGluGlyThr

Phe

Thr

ser

AspValSerLysAlaAlaGInGly

Glu

Leu

Tyr

SerGluPhe(TleAlaTrpLeuValLys

GlyArg

GlyGLP-1活性形式为GLP-1(7-37)和(7-36a),前者成为了GLP-1RA

研发的分子结构基础胰高糖素原IP-1GLP-1

IP-2

GLP-2主要胰高糖素原片段胰高糖素

IP-

1胃泌酸调节素IP-2GRPP

胰高糖素IP-

1肠高糖素胰

腺PC2胰高糖素PC1/3GLP-1肠道GLP-1,

胰高糖素样肽-1;GLP-2,胰高糖素样肽-2;IP-2,中间肽-2;GRPP,

肠高血糖素相关多肽Eat

WeightDisord.2017

Jun;22(2);:231-240.TrendsEndocrinolMetab.2010

Feb;21(2):59-67.Diabetologia.2005;48:1882-1890.GRPP胰高糖素IP-

1

GLP-

1IP-2GLP-2GRPPGLP-2GLP-1(9-37)EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1(9-36)aEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRaGLP-1(28-37)GLP-1(28-36)aFIAWLVKGRaGLP-1(32-37)LVKGRGGLP-1(32-36)aLVKGRa活性形式的GLP-1在体内经DPP-4

和NEP

酶切成为无活性形式，半衰期仅1-2minDPP-4

NEPGLP-1,

胰高糖素样肽-1;DPP-4,二肽基肽酶-4;NEP,中性肽链内切酶GuglielmiV,etal.,Eat

Weight

Disord.2017

Jun;22(2):231-240.GLP-1(7-37)

HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG7.9

283237HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRa

FIAWLVKGRG

GLP-1(7-36)aC端N端随着对GLP-1作用认识加深，以GLP-1为靶点的药物研发提上日程GLP-1

减少能量摄入Fiat眺.1994Nsnde1998Mandta1m9Long

1999Guwifer

19a0.3pmel1Grwler

19ispmeltGrwe

然业1999x1.50gmellCurwier世

1976Pet

世2011Beylg

uybishdu8ey

yebiswMeta

analye400030002000100001000能

量

摄

入

差

异(kJ)

(

全

天

输

注

司

美

格

鲁

肽

组

-

安

慰

剂

组

)肠促胰素的作用在T2DM

患者中减弱●

口

服

葡

萄

糖静脉注射葡萄糖030

60

90

120

150

180外源性GLP-1

改善T2DM

患者血糖17.5

●GLP-1(7-36)●安

慰

剂15.012.510.07.55.02.50.01

9861

99320011.NauckMetal.Diabetologia1986;29:46-52.2.NauckM,JJHolst,etal.Diabetologia,1993,36:41-744.3.C.Verdich,JJHolst,etal.JClinEndocrinolMetab.2001Sep;86(9):4382-9-30030

6090120150180210240输

注

时

间

(

分

钟

)806040200300250200150100500糖

(mg/dL)时

间

(

分

钟

)血

糖(mmo

l/

L

)胰

岛素

(

m

U

/L)间断(16h/day)静脉输注GLP-1(8

ng/kg/min)持续(24h/day)静脉输注GLP-1(8

ng/kg/min)第0天血糖(mmol/L)第7天时间(小时)时间(小时)但天然人GLP-1半衰期短，若要发挥持久的降糖作用，需持续输注研究纳入40名住院T2DM

患者，随机接受安慰剂或不同浓度GLP-1每天16小时或24小时，对比各组第7天和第0天血糖等指标变化Larsen

et

al.Diabetes

Care

2001;24:1416-2111血糖(mmol/L)为改善依从性，研究者们致力于延长药物半衰期并加强人源性GLP-1RA

的研发日制剂FDA,

美国食品药品监督管理局；EMA,

欧洲药品管理局；NMPA,

国家药品监督管理局；2018年阿必鲁肽因商业原因撤市1.Andersen

A

et

al.Nat

Rev

Endocrino2018;14:390-403.2.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)

.

中华

糖尿病杂志

.

2021;13(4):315

-

409

.

3

.

程速远，等

.

中国新药杂志，2020,29(22):2580

-

2585

.司美格鲁肽

人源性7天2017年2018年2021年2.4h2005年2006年2009年3h2016年2013年2017年度拉糖肽

人源性①

命

四a①O②eeo

③四

②

要

③

④0①①

0④4.7天2014年2014年2019年利拉鲁肽

人源性00c000DDDG4

00013h2010年2009年2011年贝那鲁肽

人源性11min2016年阿必鲁肽

人源性~5天20142014N/A艾塞那肽周制剂2012年2011年2018年洛塞那肽~4天2019年艾塞那肽

利司那肽d⑤

正aD半衰期FDA

获批时间EMA

获批时间NMPA

获批时间半衰期FDA

获批时间EMA获批时间NMPA

获批时间周制剂HisAla

GluGlyThrPhe

Thr

SerAsp6

然

。

Val第26位赖氨酸连接C-16

脂肪酸Glu

SerLys

Ala

(Ala

GIn

Gly

Glu

Leu

Tyr

Ser少肾脏清除，从而延长半衰期至

Glu13h

PheIle

Ala

Trp

Leu

Val

Arg

Gly

Arg

Gly第34位氨基酸替换(赖氨酸→精氨酸)人源性GLP-1RA

利拉鲁肽：通过添加脂肪酸侧链而延长半衰期，实现每天一次注射侧链，增加与白蛋白结合力，减1.Andersen

A,et

al.Nat

Rev

Endocrinol.2018;14:390-403.2.程速远，等.中国新药杂志，2020,29(22):2580-2585人源性GLP-1RA司美格鲁肽：通过连接更长的脂肪酸侧链增强与白蛋白的结合力司美格鲁肽分子结构

超

速

离

心

测

量

的HSA

亲

和

力GLP-1,

胰高糖素样肽-1;OEG,

低聚乙二醇；yGlu,γ-谷氨酰胺；HAS,

人血清白蛋白；DPP-4,

二肽基肽酶-4LauJetal.J

MedChem2915;58:7370-80;KapitzaCetal.Jcin

Pharmoco/2015;55:497-504;LundAet

al.EurJ

Intern

Med2014,25:407-14.美格鲁肽脂肪酸侧链添加脂肪酸侧链C-16C-18脂肪二酸C-18脂肪二酸COOH第26位赖氨酸通过间隔基连接C-

18脂肪二酸侧链，可与白蛋白紧

密结合第34位氨基酸替换(赖氨酸→精氨酸)防止C18脂肪二酸结合到错误位置GLP-1类似物利拉鲁肽司美格鲁肽类似物6第8位氨基酸替换(丙氨酸

→

α-氨基异丁酸)可抵抗DPP-4降解HiAib

GluGly

ThPhe

ThrSer

AspVal连接子yGlu

yGlu-2xOEGyGlu-2xOEGLys

Ala

AlaGinGly

GluLeuTy

Ser

Glu

2634Ala

Trp

Leu

Val

Arg间隔基

Ser与人血清白蛋白的相对结合力C-18

脂肪二酸5

4

321OPheIleArg

GlyGly76时间(h)第八位氨基酸替换GLP-1类似物

脂肪酸侧链

连接子

第八位氨基酸司美格鲁肽C-18脂肪二酸yGlu-2xOEGα-氨基异丁酸类似物6C-18脂肪二酸yGlu-2xOEG丙氨酸

司美格鲁肽分子结构

第8位氨基酸替换(丙氨酸→

α-氨基异丁酸)

可抵抗DPP-4降

解8His

Aib

GluGly

Thr

Phe

Thr

Ser

AspC-18脂肪二酸

ValSerAla

Ala

GinGly

Glu

LeuTye

SerGlu

2634脂肪二酸侧链，可与白蛋白紧密结合

Ile

Ala

TrpLeu

Vval

Arg

GlyAro

Gly第34位氨基酸替换(赖氨酸→精氨酸)防止C18

脂肪二酸结合到错误位置同时通过第8位氨基酸替换抵抗DPP-4

降解，进一步延长半衰期GLP-1,

胰高糖素样肽-1;OEG,

低聚乙二醇；yGlu,γ-

谷氨酰胺；DPP-4,

二肽基肽酶-4LauJetal.J

MedChem2915;58:7370-80;KapitzaCetal.Jcin

Pharmoco/2015;55:497-504;LundAet

al.EurJ

Intern

Med2014,25:407-14.大鼠静脉注射后体内浓度COOH第26位赖氨酸通过间隔基连接C-18标准化血浆浓度间隔基LysPhe最后一次给药后时间(小时)·

研究纳入37名T2DM患者，予司美格鲁肽1.0mg*每周一次皮下注射治疗12周，最后一次给药后开始测量司美格鲁肽血浆浓度T2DM,2型糖尿病；司美格鲁肽给药方案为0.25mg每周一次皮下注射起始，经过4周剂量增加至0.5mg每周一次皮下注射，再经过4周达到1.0mg每周一次皮下注射维持4周

KapitzaC,etal.Diabetologia.2017;60:1390-9.司美格鲁肽半衰期长达7天，实现每周一次注射将两条经过修饰的GLP-1

肽链融合到经过修饰的人免疫球蛋白G4(IgG4)的恒定区(Fc)上，进而延长半衰期HisGly

Glu(GlyThr

PheThrSerAspVal(SerLys

Ala

Ala

GIn

GluGluLeu

TyrPhele

AlaTrp

Leu

Val

Lys

Gly

Gly

GlyPhe

Ile

Ala(

Tr(Leu(ValLysGiy(

Gly

GlyGluLysAla

AlaGinGlu

Glu

LeuTyr

SerSerAHis5Gly(

Glu(

Gly(

Thr

Phe(Thr(Ser(AspVal阿必鲁肽、度拉糖肽通过连接大分子蛋白延长半衰期阿必鲁肽

度拉糖肽His

Gly(

GIU

Gly

Thr

Phe

Thr

Ser

AspSerLys(

Ala

AlaGIn

GIy

GIU(LeuTyr

GIU将2条经修饰的GLP-1肽链融合在人血清白蛋白上，进而延长半衰期PheIle

AlaTrpLeu(ValLysGlyArg⁹HisGly

GIU

Gly

ThrPhe

Thr

SerAspValGIUPhe

jleAlaT

Leu

Val(Lys

Gly

Arg

—白蛋白SerAla

Ala

GIn

Gly(GluLeuTyr(Ser1.AndersenA,etal.NatRevEndocrinol.2018;14:390-403.2.程速远，等.中国新药杂志，2020,29(22):2580-2585Lys8Hs

DAla

Gu

Gy

Thr

Phe

Thr

Ser

AspLeuSerLysPhe

Leu

Arg

Val

Ala

Gu(Gu

Gu(Ne(

Gu

lleGuTrp

LeuLys

GnGyGy

Pro

Ser(SerGyAla将聚乙二醇长链连接到经过修饰的exendin-4肽链，从而延长半衰期pProCysPro

Pro洛塞那肽通过连接聚乙二醇长链延长半衰期PEG,

聚乙二醇1.Yang

GR,et

al.J

Clin

Pharmacol.2015

Feb;55(2):152-8.2.程速远，等.中国新药杂志，2020,29(22):2580-2585His

Gly

GluGly

Thr

Phe

ThrSerAspLeuSerArg

ValAla

GluGluGlu

Met

GlnLysPheIle

Glu

TrpLeu

Lys

Asp

Gly

Gly

Pro

SerSer

Gly

Ala

ProPro

Pro

Ser药物包裹在微球中，通过微球扩散-溶蚀的方式向注射部位的四周缓慢释放药物艾塞那肽周制剂通过微球蛋白技术实现每周一次注射33331.Andersen

A,et

al.Nat

Rev

Endocrinol.2018;14:390-403.2.程速远，等.

中国新药杂志，2020,29(22):2580-2585艾塞那肽分子结构各大指南对GLP-1RA的推荐何为GLP-1RA众多GLP-1RA如何区分目录利司那肽利拉鲁肽度拉糖肽艾塞那肽周制剂艾塞那肽

艾塞那肽周制剂20062009

201

1

201320052010

2012艾塞那肽

艾塞那肽周制剂艾塞那肽周制剂利拉鲁肽利司那肽自2005年起，

GLP-1RA队伍不断扩大，证据不断积累阿必鲁肽于2018年由于商业原因退市；GLP-1RA

,胰高糖素样肽-1受体激动剂欧洲美国度拉糖肽阿必鲁肽20142014司美格鲁肽司美格鲁肽阿必鲁肽(新装置)(新装置)201

520182

017日制剂艾塞那肽

利司那肽

贝那鲁肽

利拉鲁肽周制剂艾塞那肽

OW

度拉糖肽

洛塞那肽

司美格鲁肽G

动我心

DeG

司武c0

a

司G金形

ea中国已上市GLP-1RA

中周制剂有四种GLP-1RA,

胰高糖素样肽-

1受体激动剂LundAetal.EurJIntern

Med2014;25:407-14结构基础Exendin-4GLP-1Exendin-4GLP-1同源性53%90%低94%延长作用机制微球蛋白技术连接大分子蛋白连接PEG长链连接脂肪酸侧链，氨基酸替换半衰期2.4h4.7天~4天7天分子量4.2KDa,小分子59.7KDa,大分子44.2KDa,大分子4.1KDa,小分子艾塞那肽OW

度拉糖肽动W1

步

奇6

司00Da

③m²toPEG:聚乙二醇1.Andersen

A

et

al.Nat

Rev

Endocrinol2018;14:390-403;2.Lovshin

JA.CanJ

Diabetes.2017Oct;41(5):524-535.3.洛塞那肽说明书GLP-1RA

周制剂的结构和分子特征各不相同司美格鲁肽洛塞那肽G-0艾塞那肽OW

DURATION系列研究

度拉糖肽

AWARD

系列研究司美格鲁肽

SUSTAIN

系列研究SUSTAIN

3和SUSTAIN

7是GLP-1RA

周制剂的

“头对头”临床试验三个周制剂均开展大量3期试验评估临床疗效SUSTAIN

7和3分别是司美格鲁肽与度拉糖肽、艾塞那肽OW

的

“头对头”临床试验*司美格鲁肽剂量递增从0.25mg

每周一次开始，每四周剂量加倍直到达到维持剂量，度拉糖肽0.75mg

和1.5mg

不进行剂量递增；艾塞那肽OW

在整个试验过程中予2.0mg

每周一次治疗；eGFR,估计肾小球滤过率；OAD,口服降糖药1.Pratley

et

al.Lancet

Diabetes

Endocrinol2018;6:275-86.2.Ahmann

AJ

et

al.Diabetes

Care

2018;41:258-66试验信息●随机，开放标签，活性药物对照，平行分组，多中心，多国家，双臂临床试验●在欧洲、南美洲和美国的141中心开展·

主要终点：56周HbA₁c自基线的变化试验信息·随机，开放标签，活性药物对照，平行分组，多中心，多国家，四臂，3b期临床试验·在欧洲13个国家及中国香港、印度、美国开展·

主要终点：40周HbA₁较基线的变化813名T2DM

患者·

年龄≥18岁·HbA1

。7.0-10.5%·1-2

OAD稳定治疗(二甲双胍，TZD,

SU)·

eGFR≥60mL/min

/1.73m²随访5周司美格鲁肽1.0

mg艾塞那肽OW

2.0

mg维持治疗48周司美格鲁肽0.5

mg度拉糖肽0.75

mg司美格鲁肽1.0

mg度拉糖肽1.5

mg1,201名T2D患者·年龄≥18岁·HbA₁.7.0-10.5%·筛查前90天内使用二甲

双胍(≥1500mg/天或最大耐受剂量)稳定治疗·eGFR≥60mL/min/1.73

m²随机化(1:1:1:1)

治疗40周随机化(1:1)

治疗56周试验设计k---剂量递增*8周剂量递增*4-8周维持治疗32-36周随访5周SUSTAIN

7司美格鲁肽司美格鲁肽度拉糖肽0.5mg

1.0mg0.75mg-1.1-1.5*-1.8*司美格鲁肽显著降低HbA₁

c

水平达1.8%,优于度拉糖肽和艾塞那肽OW*p<0.0001vs

对照组，其中司美格鲁肽高剂量组和度拉糖肽高剂量组比较，低剂量组和低剂量组比较1.Pratleyetal.LancetDiabetesEndocrino/2018;6:275-86;2.AhmannAJetal.DiabetesCare2018;41_258-66艾塞那肽OW2.0

mg-0.90.0-0.5-1.0-1.5-2.00.0-0.5-1.0-1.5-2.0强效降糖较基线的变化(%)司美格鲁肽1.0

mgHbA。自基线的变化(%(度拉糖肽1.5

mgSUSTAIN

3-1.5*-1.4SUSTAIN

7100*80*79685240200司美格鲁肽0.5

mg司美格鲁肽HbA₁c

达标(<7%)患者比例高达79%,

显著优于度拉糖肽和艾塞那肽

OW*p<0.05

vs

对照组，其中高剂量组和高剂量组对比，低剂量组和低剂量组对比1.Pratley

et

al.Lancet

DiabetesEndocrino/2018;6:275-86;2.AhmannAJet

al.DiabetesCare2018;41_258-66HbA₁c<7%

的患者比例强效降糖司美格鲁肽1.0

mg度拉糖肽0.75

mg度拉糖肽1.5

mg患者比例(%)67600司美格鲁肽减重达6.5kg(6.8%),

显著优于度拉糖肽和艾塞那肽OWSUSTAIN

7司美格鲁肽

司美格鲁肽

度拉糖肽

度拉糖肽0.5

mg

1.0

mg

0.75

mg

1.5

mg*p<0.0001

vs

对照组，其中司美格鲁肽高剂量组和度拉糖肽高剂量组比较，低剂量组和低剂量组比较1.Pratley

et

al.Lancet

Diabetes

Endocrino/2018;6:275-86;2.Ahmann

AJ

et

al.Diabetes

Care2018;41_258-66司美格鲁肽

艾塞那肽OW1.0

mg

2.0

mg代谢获益SUSTAIN

3-6.0-7*p<0.0001

vs对照组，其中司美格鲁肽高剂量组和度拉糖肽高剂量组比较，低剂量组和低剂量组比较-2.3-5.1*司美格鲁肽缩小腰围达5.2cm,

显著优于度拉糖肽和艾塞那肽OWSUSTAIN司美格鲁肽1.0mg-5.2*司美格鲁肽0.5mg-4.3*7度拉糖肽0.75mg-2.4度拉糖肽1.5mg-2.91.Pratley

et

al.Lancet

Diabetes

Endocrino/2018;6:275-86;2.Ahmann

AJ

et

al.Diabetes

Care2018;41_258-66-1.0-2.0-3.0-4.0-5.0代谢获益-1-2-3-4-5-6艾塞那肽OW2.0

mg司美格鲁肽1.0

mgSUSTAIN

3腰围变化(cm)腰

围

变

化(

c

m

)0司美格鲁肽组和其他GLP-1RA

周制剂安全性相似SUSTAIN

3SUSTAIN司美格鲁肽0.5mg■度拉糖肽0.75mg1.Pratley

et

al.Lancet

Diabetes

Endocrino/2018;6:275-86;2.Ahmann

AJ

et

al.Diabetes

Care2018;41_258-66■司美格鲁肽1.0mg

■

艾塞那肽

OW2.0mg9.4

5.9

9.4

7.2■司美格鲁肽1.0mg■度拉糖肽1.5mg严重不良事件

因不良事件中断治疗安全性100806040200严重不良事件

因不良事件中断治疗患

者

比

例

(

%

)7转

换-0.5-1.0-1.5-2.0

·20

30

40司美格鲁肽0.0-0.5-1.0-1.5--2.0-_010

20