生物制剂过敏反应的急救与脱敏方案

生物制剂过敏反应的急救与脱敏方案演讲人1.生物制剂过敏反应的急救与脱敏方案2.引言：生物制剂临床应用与过敏风险概述3.生物制剂过敏反应的识别与分级4.生物制剂过敏反应的急救流程5.生物制剂过敏反应的脱敏治疗方案6.总结与展望目录01生物制剂过敏反应的急救与脱敏方案02引言：生物制剂临床应用与过敏风险概述引言：生物制剂临床应用与过敏风险概述作为一名长期从事临床免疫治疗与变态反应性疾病诊疗的工作者，我深刻体会到生物制剂在近二十年来为医学带来的革命性进步。从肿瘤坏死因子（TNF-α）抑制剂、白细胞介素（IL）受体拮抗剂到单克隆抗体类药物，这些靶向治疗药物在类风湿关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病、银屑病、哮喘及肿瘤等领域取得了传统药物难以企及的疗效。然而，随着生物制剂的广泛应用，其相关的过敏反应也逐渐成为临床不可忽视的安全问题。据《世界过敏组织（WAO）生物制剂安全使用指南》数据显示，生物制剂的总体过敏反应发生率为0.5%-3%，其中严重过敏反应（anaphylaxis）的发生率约为0.1%-0.5%，虽低于青霉素等传统致敏药物，但因其起病急、进展快，若处理不当，可能危及患者生命。引言：生物制剂临床应用与过敏风险概述过敏反应的本质是机体对生物制剂中的蛋白成分（如抗体、融合蛋白或细胞因子受体）产生的异常免疫应答，可表现为速发型（IgE介导）或迟发型（非IgE介导，如T细胞介导的细胞毒性反应或补体激活）。前者通常在输注后数分钟至1小时内发生，症状涉及皮肤、呼吸、循环、消化等多个系统；后者则可能在输注后24-72小时出现，以皮疹、发热、关节痛等全身症状为主。无论是哪种类型，准确的识别、及时的急救和规范的脱敏管理，都是保障患者安全、确保治疗连续性的关键。本课件将结合国内外最新指南与临床实践经验，从过敏反应的病理生理机制入手，系统阐述生物制剂过敏反应的识别、分级、急救流程，并详细说明脱治疗的适应证、方案制定、操作规范及并发症处理，旨在为临床医师提供一套科学、实用、可操作的管理策略，最终实现“既保证疗效，又确保安全”的治疗目标。03生物制剂过敏反应的识别与分级1过敏反应的病理生理基础生物制剂的过敏反应本质上是免疫系统对异源蛋白的过度应答。根据免疫机制，可分为以下四型：-Ⅰ型速发型过敏反应：由IgE抗体介导。当机体首次接触生物制剂后，抗原呈递细胞（如树突状细胞）将蛋白抗原提呈给B细胞，使其活化、分化为浆细胞，产生特异性IgE。IgE结合至肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的FcεRI受体，当再次接触相同抗原时，抗原与IgE交联，导致细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯、前列腺素等炎症介质，引起血管性水肿、支气管痉挛、血压下降等“速发”症状。-非IgE介导的过敏反应：包括Ⅲ型（免疫复合物型）和Ⅳ型（T细胞介导型）。Ⅲ型反应由抗原-抗体免疫复合物沉积于血管壁，激活补体，引起炎症反应（如血清病样反应）；Ⅳ型反应则由T细胞介导，通常在接触抗原后48-72小时发生，表现为迟发型皮疹、发热等。1过敏反应的病理生理基础需要强调的是，部分生物制剂（如嵌合抗体或人源化抗体）的过敏反应并非仅由药物本身引起，还可能与制剂中的辅料（如聚山梨酯80、甘露醇）或生产过程中残留的蛋白杂质相关。因此，详细询问用药史、辅料过敏史及生产工艺信息，对明确病因至关重要。2过敏反应的临床表现与分级准确识别过敏反应的临床表现是其管理的前提。根据《世界过敏组织（WAO）2021年过敏反应指南》，结合生物制剂的特点，我们将过敏反应分为四级，并归纳其核心症状：2过敏反应的临床表现与分级2.1Ⅰ级（轻度过敏反应）-皮肤系统：最常见，表现为皮肤瘙痒、弥漫性红斑、荨麻疹（风团），可伴或不伴血管性水肿（如眼睑、嘴唇肿胀）。-消化系统：恶心、呕吐、腹痛（较少见，多见于口服生物制剂或皮下注射后）。-一般状态：生命体征平稳，无呼吸困难或血压下降。临床提示：约80%的生物制剂过敏反应以皮肤症状为首发表现，是早期识别的关键。例如，一位使用阿达木单抗的患者，在注射后15分钟出现前臂散在风团伴瘙痒，若及时停药并抗组胺治疗，多可迅速缓解。2过敏反应的临床表现与分级2.1Ⅰ级（轻度过敏反应）2.2.2Ⅱ级（中度过敏反应）-呼吸系统：出现呼吸道症状，如鼻塞、流涕、声音嘶哑、轻度喘息，或呼吸频率增快（>20次/分），但血氧饱和度（SpO₂）仍≥90%。-循环系统：心率增快（>100次/分），血压轻度下降（收缩压较基础值下降20-30mmHg，或舒张压<70mmHg），但无明显休克表现。-皮肤系统：全身性荨麻疹、广泛性血管性水肿（如累及会阴、手足）。临床提示：中度过敏反应提示已累及呼吸循环系统，需立即干预，否则可能进展为重度。我曾接诊一例使用英夫利西单抗的患者，在输注30分钟出现鼻塞、喘鸣音，心率110次/分，此时若继续输注，极可能发展为喉头水肿。2过敏反应的临床表现与分级2.1Ⅰ级（轻度过敏反应）2.2.3Ⅲ级（重度过敏反应/过敏性休克）-呼吸系统：严重呼吸困难、喉头水肿（表现为“三凹征”、失声）、支气管痉挛（闻及广泛哮鸣音），或呼吸衰竭（SpO₂<90%，需机械通气）。-循环系统：血压显著下降（收缩压<90mmHg或较基础值下降>30%），或出现心动过速（心率>120次/分）伴外周循环衰竭（如皮肤湿冷、毛细血管充盈时间>3秒）。-其他：意识障碍（烦躁不安、意识模糊、昏迷）、大小便失禁。临床提示：重度过敏反应是医疗急症，需立即启动“抢救优先”原则。2019年，我科曾遇到一例接受奥马珠单抗治疗哮喘的患者，在首剂输注5分钟后突发意识丧失、血压测不出，诊断为过敏性休克，经肾上腺素、静脉补液等抢救后30分钟恢复生命体征。回忆当时的场景，若延误1分钟，后果不堪设想。2过敏反应的临床表现与分级2.1Ⅰ级（轻度过敏反应）-多由重度过敏反应未及时控制进展所致，死亡率极高。-表现为心跳骤停（无脉搏、心电图为室颤或直线）、呼吸停止、瞳孔散大。2.2.4Ⅳ级（难治性过敏反应/心跳呼吸骤停）3过敏反应的鉴别诊断生物制剂引起的过敏反应需与其他不良反应相鉴别，尤其是“输液反应”（非过敏性）和“血清病样反应”。-输液反应：常由输注速度过快、药物杂质或温度刺激引起，表现为发热、寒战、头痛，但无皮肤瘙痒、荨麻疹等过敏表现，停减慢输注速度或给予解热镇痛药后可缓解。-血清病样反应：属于Ⅲ型过敏反应，通常在用药后7-14天出现，表现为发热、关节痛、皮疹（多形性红斑）、淋巴结肿大，实验室检查可见补体下降、免疫复合物阳性，需与迟发型过敏反应鉴别。鉴别要点：速发型过敏反应（Ⅰ型）有明确的接触史和典型皮肤、呼吸循环症状；非IgE介导的过敏反应则起病较晚，全身症状为主；输液反应无过敏体征，血清病样反应有特定潜伏期和全身炎症表现。04生物制剂过敏反应的急救流程1急救原则：快速识别、立即干预、多学科协作生物制剂过敏反应的急救核心是“时间就是生命”。一旦怀疑过敏反应，需遵循“停药-评估-抢救-监护”的基本原则，同时启动多学科协作（急诊科、麻醉科、ICU、变态反应科）。根据《欧洲变态反应与临床免疫学会（EAACI）生物制剂过敏反应急救共识》，我们将急救流程分为以下步骤：2急救具体步骤2.1立即停止输注并脱离致敏原-操作要点：一旦出现疑似过敏症状，立即关闭输液开关，拔除静脉输液针（若为皮下注射，则标记注射部位并停止后续注射），并保留剩余药物及输液器，以备后续检测（如药物残渣分析、IgE抗体检测）。-注意事项：切勿因症状轻微而犹豫继续输注，我曾见过因“仅轻度瘙痒”而继续用药，最终进展为喉头水肿的案例。临床医师需牢记：“任何过敏症状都可能是重度反应的前兆”。2急救具体步骤2.2评估生命体征与过敏分级-快速评估：立即测量心率、血压、呼吸频率、SpO₂，观察意识状态、皮肤黏膜情况（皮疹、水肿）、呼吸音（有无哮鸣音或湿啰音）。-分级处理：根据2.2节的分级结果，采取不同级别的急救措施（详见下文）。2.3Ⅰ级过敏反应的处理（轻度）-处理目标：缓解症状，防止进展。-具体措施：1.停药与观察：立即停药，更换输液器，生理盐水维持静脉通路。2.药物治疗：-口服抗组胺药：H₁受体拮抗剂（如氯雷他定10mg、西替利嗪10mg）+H₂受体拮抗剂（如雷尼替丁150mg），快速阻断组胺作用。-局部用药：皮肤瘙痒严重者，可外用炉甘石洗剂或弱效糖皮质激素（如氢化可的松乳膏）。3.观察时间：停药后至少观察30分钟，确认症状完全缓解方可离开；若症状无改善或2.3Ⅰ级过敏反应的处理（轻度）加重，需升级至Ⅱ级处理。-个人经验：多数Ⅰ级过敏反应通过口服抗组胺药可在15-30分钟内缓解，但仍需警惕“双相反应”（即症状暂时缓解后1-72小时复发），尤其是IgE介导的过敏。因此，即使症状缓解，也建议患者留院观察2-4小时。3.2.4Ⅱ级过敏反应的处理（中度）-处理目标：稳定呼吸循环功能，防止进展为重度反应。-具体措施：1.氧疗：给予鼻导管吸氧（2-4L/min），维持SpO₂≥95%；若存在呼吸困难或喘息，可改为面罩吸氧（6-10L/min）。2.3Ⅰ级过敏反应的处理（轻度）2.药物治疗：-肾上腺素（首选）：尽管Ⅱ级反应未达休克标准，但肾上腺素可有效逆转呼吸道水肿和支气管痉挛。用法：肌注肾上腺素0.3-0.5mg（1:1000溶液），于大腿外侧中部（大腿前外侧，股动脉外侧），每5-15分钟重复1次，直至症状缓解（成人最大剂量不超过1mg）。注：肾上腺素是中重度过敏反应的“一线药物”，早期使用可显著降低死亡率，临床医师需克服“血压正常不用药”的误区。-糖皮质激素：静脉注射甲泼尼龙40-80mg（或氢化可的松200-300mg），抑制迟发型炎症反应，预防双相反应。-支气管扩张剂：若存在喘息或呼吸困难，雾化吸入沙丁胺醇5mg（或特布他林5mg），必要时每15-20分钟重复1次。2.3Ⅰ级过敏反应的处理（轻度）3.监护与转运：心电监护，持续监测心率、血压、SpO₂；若症状无改善（如呼吸困难加重、血压下降），需立即启动Ⅲ级急救流程。3.2.5Ⅲ级过敏反应的处理（重度/过敏性休克）-处理目标：维持生命体征，抢救心跳呼吸骤停。-具体措施（遵循“ABCDEF”原则）：-A（Airway，气道管理）：-若存在喉头水肿（如喘鸣、呼吸困难），立即给予高流量吸氧（面罩10-15L/min），必要时行环甲膜穿刺或气管插管（备插管喉镜、气管导管、呼吸机）。-注意：喉头水肿患者易发生“困难气道”，建议由麻醉科医师实施气管插管，避免反复插管加重损伤。2.3Ⅰ级过敏反应的处理（轻度）-B（Breathing，呼吸支持）：-支气管痉挛者，在雾化支气管扩张剂基础上，静脉给予氨茶碱0.25g（缓慢注射，15-20分钟）或甲泼尼龙80mg。-若出现呼吸衰竭（SpO₂<90%），立即给予机械通气（模式：辅助控制通气，潮气量6-8ml/kg，PEEP5-10cmH₂O）。-C（Circulation，循环支持）：-肾上腺素：首选静脉给药（外周静脉），初始剂量1mg（1:10000溶液）稀释至10ml，缓慢静推（5-10分钟）；无效可增加剂量（如2mg、3mg）或持续静脉泵入（1-4μg/min），直至血压回升（收缩压≥90mmHg）。注：肾上腺素是过敏性休克的“救命药”，早期、足量、静脉给药是关键，切勿因“血压下降不明显”而延迟使用。2.3Ⅰ级过敏反应的处理（轻度）-静脉补液：快速输入等渗晶体液（如生理盐水或乳酸林格氏液），成人首剂500-1000ml，10-20分钟内输注；若血压无回升，可重复输注1-2次，必要时加用血管活性药物（如去甲肾上腺素0.5-1μg/kgmin）。-D（Drugs，药物治疗）：-糖皮质激素：甲泼尼龙80-120mg静脉注射，或氢化可的松300-500mg持续静滴，抑制迟发性炎症反应。-抗组胺药：H₁受体拮抗剂（如苯海拉明40mg）+H₂受体拮抗剂（如法莫替丁20mg）静脉注射，增强组胺阻断效果。-纠正酸中毒：若存在代谢性酸中毒（如血乳酸>2mmol/L），给予碳酸氢钠（1-2mmol/kg），维持pH>7.2。2.3Ⅰ级过敏反应的处理（轻度）在右侧编辑区输入内容-E（Evaluation，持续评估）：每5-10分钟评估一次生命体征、意识状态、呼吸循环功能，调整治疗方案。01在右侧编辑区输入内容-症状稳定后，转入ICU继续监护24-48小时，预防双相反应。03-处理目标：恢复自主循环和呼吸。-具体措施：遵循《美国心脏协会（AHA）高级生命支持（ALS）指南》，立即实施：3.2.6Ⅳ级过敏反应的处理（心跳呼吸骤停）05在右侧编辑区输入内容-完善过敏原检测（如皮肤点刺试验、血清特异性IgE检测、药物淋巴细胞刺激试验），明确致敏药物。04在右侧编辑区输入内容-F（Follow-up，后续处理）：022.3Ⅰ级过敏反应的处理（轻度）1.心肺复苏（CPR）：胸外按压（频率100-120次/分，深度5-6cm）、人工呼吸（30:2），同时静脉注射肾上腺素1mg（每3-5分钟重复1次）。2.高级气道管理：尽早建立高级气道（如气管插管），持续胸外按压+机械通气（避免按压中断）。3.病因治疗：在CPR基础上，静脉给予大剂量肾上腺素（如3-5mg）、糖皮质激素，并快速补液纠正休克。4.复苏后管理：自主循环恢复后，目标导向性治疗（控制体温、血糖、血压），预防多器官功能障碍综合征（MODS）。3急救过程中的注意事项-药物配伍禁忌：肾上腺素不可与碱性药物（如碳酸氢钠）混合使用，以免失活；糖皮质激素需缓慢静注，避免引起心律失常。-患者沟通：抢救过程中，需及时向家属告知病情变化、治疗方案及风险，获取知情同意，避免医疗纠纷。-记录规范：详细记录过敏反应发生时间、症状、用药剂量、抢救措施及患者反应，为后续脱敏治疗提供依据。32105生物制剂过敏反应的脱敏治疗方案1脱敏治疗的概述与原理脱敏治疗（desensitization）是指在严密监护下，通过逐步增加生物制剂的剂量，使机体暂时性“耐受”该药物，从而完成治疗的一种方法。其核心机制是：-免疫耐受诱导：小剂量抗原刺激调节性T细胞（Treg）活化，抑制效应T细胞和B细胞功能，减少IgE和炎症介质释放。-肥大细胞“脱颗粒耗竭”：小剂量抗原使肥大细胞逐步脱颗粒，释放少量炎症介质，同时合成新的受体，避免大剂量抗原再次接触时剧烈反应。-免疫偏离：从Th2型免疫（IgE介导）向Th1型免疫（细胞因子如IFN-γ、IL-12介导）转变，减少过敏反应发生。需要强调的是，脱敏治疗是“暂时性耐受”，停止用药一段时间后（通常数周至数月），机体可能重新致敏，需再次进行脱敏。321452脱敏治疗的适应证与禁忌证2.1适应证-绝对适应证：患者必须使用该生物制剂（如肿瘤患者使用靶向药物、炎症性肠病患者使用英夫利西单抗），且无替代药物，既往曾发生轻度至中度过敏反应（Ⅰ-Ⅱ级）。-相对适应证：患者有生物制剂使用指征，既往发生重度过敏反应（Ⅲ级），但病情需依赖该药物控制，且经多学科评估收益大于风险。2脱敏治疗的适应证与禁忌证2.2禁忌证-绝对禁忌证：既往发生过敏反应导致心跳呼吸骤停（Ⅳ级）、剥脱性皮炎、史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）等严重皮肤反应；患者存在基础疾病不稳定（如未控制的心力衰竭、哮喘急性发作）。-相对禁忌证：妊娠期或哺乳期妇女（需权衡收益与风险）、免疫功能严重低下（如粒细胞缺乏症）、依从性差者。3脱敏治疗的准备与评估3.1患者准备-病史采集：详细询问过敏史（药物、食物、环境过敏原）、既往用药史、基础疾病史（如高血压、心脏病、哮喘）。-过敏原检测：-皮肤点刺试验（SPT）：用生物制剂原液或稀释液（1:10-1:100）进行皮试，风团直径≥3mm为阳性（提示IgE介导的过敏）。-血清特异性IgE检测：检测患者血清中生物制剂特异性IgE抗体，阳性结果支持IgE介导的过敏。-药物淋巴细胞刺激试验（DLST）：检测T细胞对生物制剂的反应，阳性提示非IgE介导的过敏（如Ⅳ型反应）。-知情同意：向患者及家属解释脱敏治疗的原理、流程、风险（如过敏反应复发、失败）及替代方案，签署知情同意书。3脱敏治疗的准备与评估3.2药品与设备准备-药品：生物制剂原液、生理盐水（用于配制脱敏液）、抗组胺药（如氯雷他定）、糖皮质激素（如甲泼尼龙）、肾上腺素（1:1000及1:10000溶液）、支气管扩张剂（如沙丁胺醇雾化液）。-设备：心电监护仪、除颤仪、吸引器、气管插管包、呼吸机、微量泵（精确控制输注速度）。3脱敏治疗的准备与评估3.3环境准备-脱敏治疗需在具备抢救条件的场所进行（如急诊科、变态反应科病房），严禁在门诊或病房单独操作。-准备抢救车，内含肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药等急救药品，确保设备处于备用状态。4脱敏治疗方案的设计与实施脱敏方案的核心是“小剂量起始、逐步增量、严密监护”。目前国际上常用的方案有“快速脱敏”（2-4小时内完成）和“慢速脱敏”（24小时内完成），具体选择取决于过敏反应的严重程度、药物种类及患者耐受性。以下以“快速脱敏方案”为例，详细说明步骤：4脱敏治疗方案的设计与实施4.1脱敏液的配制-稀释原则：用生理盐水将生物制剂原液稀释为不同浓度（通常为1:1000、1:100、1:10、1:1四个浓度级），每个浓度级的体积为0.1-1ml（根据患者体重和过敏反应严重程度调整）。-示例：以英夫利西单抗（原液100mg/10ml）为例，配制1:1000浓度液：取0.1ml原液+9.9ml生理盐水，混匀后得1:1000浓度液（10mg/100ml）；同理，1:100浓度液为100mg/100ml，1:10为1000mg/100ml，1:1为100mg/ml（原液）。4脱敏治疗方案的设计与实施4.2脱敏流程（以成人50kg患者为例）|步骤|浓度级|剂量（mg）|体积（ml）|输注速度（ml/h）|输注时间（min）|观察指标||----------|------------|----------------|----------------|-----------------------|-----------------------|--------------||1|1:1000|0.005|0.5|30|1|皮肤、呼吸、心率||2|1:1000|0.05|5|60|5|同上||3|1:100|0.5|5|60|5|同上|4脱敏治疗方案的设计与实施4.2脱敏流程（以成人50kg患者为例）|4|1:100|5|5|60|5|同上||5|1:10|50|5|60|5|同上||6|1:1（原液）|100|1|60|1|同上|-操作要点：1.每个浓度级输注结束后，观察15-30分钟，确认无过敏反应（如皮疹、呼吸困难、血压下降），方可进入下一浓度级。2.若出现轻度症状（如皮肤瘙痒），暂停输注，给予抗组胺药（如氯雷他定10mg口服），症状缓解后可减慢输注速度（如原速度的50%）继续；若出现中度及以上症状，立即停止脱敏，启动急救流程。3.输注过程中，使用微量泵精确控制速度，避免人工推注导致剂量误差。4脱敏治疗方案的设计与实施4.3不同药物的脱敏方案调整-单克隆抗体（如英夫利西单抗、阿达木单抗）：分子量大（约150kDa），易引起IgE介导的过敏，需采用“10倍增量法”（如上表）。-融合蛋白（如阿巴西普）：分子量较小（约90kDa），过敏反应发生率较低，可采用“5倍增量法”，缩短脱敏时间。-细胞因子（如干扰素α）：易引起流感样症状和过敏反应，脱敏起始剂量更小（如1:10000浓度），增量更缓慢。5脱敏治疗的监护与后续管理5.1术中监护21-生命体征监测：持续心电监护，每5分钟测量一次心率、血压、SpO₂、呼吸频率。-记录规范：详细记录每个浓度级的输注时间、剂量、速度及患者反应，若出现异常，记录症状出现时间、处理措施及转归。-症状监测：密切观察皮肤（皮疹、荨麻疹）、呼吸（喘鸣音、呼吸困难）、循环（血压下降、心率增快）等症状，询问患者有无瘙痒、胸闷、头晕等主观不适。35脱敏治疗的监护与后续管理5.2术后管理-留院观察：脱敏成功后，需继续留院观察4-6小时，确认无迟发型过敏反应（如皮疹、发热）。01-用药指导：告知患者脱敏后24小时内避免剧烈运动、饮酒，出现不适症状（如瘙痒、胸闷）立即就医。02-后续治疗：脱敏成功后，患者可按常规剂量和频率使用生物制剂；若停药超过4周，需重新进行脱敏治疗。035脱敏治疗的监护与后续管理5.3脱敏失败的处理-定义：脱敏过程中出现中度及以上过敏反应（如喉头水肿、血压下降），经抢救后仍无法完成脱敏。-处理措施：1.立即停止脱敏，启动急救流程（如肾上腺素静注、机械通气）。2.评估失败原因：如过敏反应过重、药物剂量过大、患者基础疾病不稳定等。3.调整方案：若患者仍需该生物制剂，可考虑更换脱敏方案（如慢速脱敏24小时）、更换药物剂型（如从静脉改为皮下注射）或寻求