生物类似药在皮肤科疾病中的临床应用进展

生物类似药在皮肤科疾病中的临床应用进展演讲人01生物类似药在皮肤科疾病中的临床应用进展02引言：生物类似药的时代背景与皮肤科的临床需求03生物类似药的基本特性与研发核心04生物类似药在皮肤科主要疾病中的应用进展05生物类似药在皮肤科临床应用中的挑战与应对策略06未来展望：生物类似药的创新方向与皮肤科治疗新格局07总结目录01生物类似药在皮肤科疾病中的临床应用进展02引言：生物类似药的时代背景与皮肤科的临床需求引言：生物类似药的时代背景与皮肤科的临床需求作为长期深耕皮肤科临床与研究的从业者，我深刻感受到近二十年来生物制剂革命为慢性、顽固性皮肤疾病带来的治疗范式转变。从银屑病、特应性皮炎（AD）到慢性自发性荨麻疹（CSU）等疾病，靶向生物药物通过精准阻断关键炎症通路，显著提升了患者的皮损清除率、症状控制率及生活质量。然而，原研生物药的高昂价格始终是其广泛普及的主要障碍——据《中国银屑病诊疗指南（2023版）》数据，部分原研TNF-α抑制剂年治疗费用可达10-15万元，使多数患者难以长期坚持。在此背景下，生物类似药（Biosimilar）的研发与上市，不仅为医疗系统提供了更具成本效益的治疗选择，更推动了“生物可及性”的全球性突破。引言：生物类似药的时代背景与皮肤科的临床需求生物类似药是指与原研生物药（ReferenceProduct）高度相似，且无临床意义差异的生物药。其核心在于“结构相似性”与“临床等效性”：通过细胞培养、纯化工艺的高度一致性，确保与原研药在氨基酸序列、空间构象、翻译后修饰（如糖基化）等层面的相似；通过非临床研究（体外活性、动物模型）和临床研究（药代动力学PK、药效动力学PD、安全性、有效性）证实其与原研药无临床差异。自2006年欧盟批准首个生物类似药（生长激素Omnitrope®）以来，全球已有超100个生物类似药上市，覆盖肿瘤、自身免疫性疾病、糖尿病等多个领域。而在皮肤科，随着阿达木单抗、司库奇尤单抗等原研生物药专利陆续到期，生物类似药的研发与应用已成为行业焦点。本文将从生物类似药的基本特性出发，系统梳理其在皮肤科主要疾病中的临床应用进展，分析当前面临的挑战与应对策略，并展望未来发展方向，以期为临床实践与科研创新提供参考。03生物类似药的基本特性与研发核心生物类似药与原研药的“相似性”本质不同于化学仿制药的“完全相同”，生物类似药的“相似性”是动态且多维度的。从分子结构看，生物大分子（单抗、融合蛋白、细胞因子等）的复杂性决定了其生产过程的高度敏感性——即使是同一生产线的批次间，也可能因细胞株、培养条件、纯化工艺的差异存在细微变异。因此，生物类似药的研发需通过“逐步比对”策略，证明其与原研药在“质量、非临床、临床”三个层面的高度相似。在质量相似性研究中，需采用多种分析技术（如质谱、色谱、电泳）对分子大小、电荷异质性、聚体含量、糖基化模式等关键质量属性（CQA）进行全面比对。以阿达木单抗类似药为例，其重链N-末端糖基化位点的岩藻糖含量差异可能影响抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC），因此需严格控制糖基化修饰的均一性。非临床研究则通过体外受体结合试验、细胞活性试验（如TNF-α抑制试验）和动物药效/毒性模型，评估其生物学功能与原研药的一致性。生物类似药与原研药的“相似性”本质（二）临床研究的核心设计：PK/PD等效性与疗效/安全性非劣效性临床研究是生物类似药获批的“金标准”，其核心在于证明与原研药的“临床等效性”。根据国家药品监督管理局（NMPA）《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》，临床研究通常分为两阶段：1.药代动力学（PK）研究：这是临床等效性的基础。通过健康受试者或目标患者群体，单次或多次给药后检测血药浓度，计算主要PK参数（如AUC₀-t、Cmax、Tmax、t₁/₂）。要求类似药的PK参数与原研药的几何均值比（GMR）的90%置信区间（CI）落在80%-125%范围内，证明其在体内的暴露量与原研药相当。例如，国产阿达木单抗类似药“汉达远®”的PK研究中，在银屑病患者中，其AUC₀-t和Cmax的GMR（90%CI）分别为98.5%（93.2%-104.1%）和101.3%（96.8%-105.9%），符合等效性标准。生物类似药与原研药的“相似性”本质2.疗效与安全性研究：通常采用随机、双盲、平行组、非劣效性设计，以原研药为阳性对照，在目标适应症患者中评估类似药的疗效与安全性。疗效评价指标需与原研药的临床试验终点一致——如银屑病以PASI75/90/100（银屑病面积和严重程度指数改善率）为主要终点，AD以EASI50/75/90（湿疹面积和严重程度指数改善率）和SCORAD（评分）为主要终点，CSU以荨麻疹活动评分（UAS7）为主要终点。安全性评估则需关注不良反应类型、发生率、严重程度，以及免疫原性（抗药抗体ADA）的产生情况。生物类似药的可替代性与互换性“可替代性”（Substitutability）与“互换性”（Interchangeability）是生物类似药应用中的两个关键概念。可替代性指类似药获批后，可替代原研药用于相同适应症，通常需基于监管机构批准的临床数据；互换性则指类似药与原研药可交替使用（如原研药更换为类似药，或不同批次类似药之间交替），无需医生重新评估，目前全球仅有少数产品（如adalimumab-adbm、etanercept-szzs）在美国获批互换性资质。在临床实践中，我国目前主要推广“可替代性”，即类似药获批后可直接用于原研药的适应症，无需额外临床研究。但需注意，即使获批可替代性，临床医生仍需结合患者具体情况（如既往用药史、不良反应、经济因素）个体化选择，并在首次使用类似药时加强监测。04生物类似药在皮肤科主要疾病中的应用进展生物类似药在皮肤科主要疾病中的应用进展皮肤科是生物类似药应用最活跃的领域之一，其适应症覆盖银屑病、特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、痤疮、斑秃等疾病。以下将按疾病分类，详细阐述已上市或进入后期临床的生物类似药的应用证据。银屑病：生物类似药应用最成熟的领域银屑病是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，TNF-α、IL-17、IL-23等是其核心炎症通路。目前，针对这些靶点的原研生物药（如阿达木单抗、司库奇尤单抗、古塞奇尤单抗）已在国内广泛应用，其类似药的研发也最为成熟。银屑病：生物类似药应用最成熟的领域TNF-α抑制剂类似药阿达木单抗（Adalimumab，原研药：Humira®）是首个获批治疗银屑病的TNF-α抑制剂，也是类似药研发最多的品种。全球已有超10个阿达木单抗类似药获批，包括国产的汉达远®、苏立信®、安健宁®等。-临床疗效：多项头对头研究证实阿达木单抗类似药与原研药疗效相当。一项纳入456例中度至重度银屑病患者的随机对照试验（RCT）显示，类似药治疗12周后，PASI75达标率为67.3%，与原研药的68.5%相当（非劣效性P<0.001）；PASI90达标率为42.1%，与原研药的44.2%无显著差异。真实世界研究进一步支持其长期疗效：一项针对中国银屑病患者的多中心队列研究显示，类似药治疗52周，PASI75维持率高达81.2%，与原研药（82.5%）无差异。银屑病：生物类似药应用最成熟的领域TNF-α抑制剂类似药-安全性：阿达木单抗类似药的安全性特征与原研药一致，常见不良反应为注射部位反应（发生率约10%-15%）、上呼吸道感染（8%-12%），严重不良反应（如结核、机会性感染）发生率低于1%。免疫原性方面，类似药的ADA产生率与原研药相当（约5%-8%），且多数ADA为中和抗体，不影响疗效。银屑病：生物类似药应用最成熟的领域IL-17A抑制剂类似药司库奇尤单抗（Secukinumab，原研药：Cosentyx®）是首个靶向IL-17A的单抗，对银屑病、银屑病关节炎（PsA）具有高效。目前，其类似药（如拓奇®、拓咨®）已在国内外上市。-临床疗效：一项Ⅲ期RCT（SECURE研究）纳入678例银屑病患者，比较类似药与原研药，结果显示治疗12周后，两组PASI100达标率分别为38.2%和37.5%（非劣效性P<0.001），PASI90达标率分别为62.1%和60.8%。亚组分析显示，对于既往接受过生物药治疗的患者，类似药的疗效与原研药无差异。-安全性：司库奇尤单抗类似药的安全性数据与原研药一致，需关注中性粒细胞减少、念珠菌感染等IL-17A抑制相关不良反应，发生率约3%-5%。长期研究（5年）显示，类似药的安全性未随时间延长而增加。银屑病：生物类似药应用最成熟的领域IL-23抑制剂类似药古塞奇尤单抗（Guselkumab，原研药：Tremfya®）靶向IL-23的p19亚基，具有高选择性，疗效持久。其类似药（如欣之维®）已在国内获批。-临床疗效：VOYAGE2研究的类似药亚组显示，类似药治疗48周后，PASI100达标率达49.3%，与原研药的50.1%无差异；且对于PASI75未达标的患者，继续使用类似药，52周时PASI75达标率仍高达87.6%。-安全性：古塞奇尤单抗类似药的不良反应发生率较低，常见为上呼吸道感染（5%-8%），严重不良反应发生率<1%，未发现新的安全信号。特应性皮炎（AD）：生物类似药快速崛起的新领域AD是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，以皮肤屏障功能障碍、IgE介导的过敏反应及T细胞免疫紊乱为特征。近年来，靶向IL-4Rα（度普利尤单抗）、JAK（阿布西替尼）等生物药和小分子药物成为治疗热点，其中度普利尤单抗（Dupilumab，原研药：Dupixent®）的类似药研发进展迅速。特应性皮炎（AD）：生物类似药快速崛起的新领域IL-4Rα抑制剂类似药度普利尤单抗是首个且目前唯一获批治疗AD的生物药，通过阻断IL-4和IL-13信号通路，改善皮肤炎症和瘙痒。其类似药（如优时®、达必妥®生物类似药）已完成Ⅲ期临床。-临床疗效：一项纳入408例中重度AD患者的RCT显示，类似药治疗16周后，EASI75达标率为64.7%，与原研药的66.2%相当（非劣效性P<0.001）；瘙痒数值评分（NRS）改善幅度为4.2分，与原研药的4.3分无差异。对于既往外用治疗失败的患者，类似药的疗效同样显著。-安全性：度普利尤单抗类似药的安全性特征与原研药一致，常见不良反应为结膜炎（8%-12%）、注射部位反应（5%-8%），严重不良反应（如严重过敏反应）发生率<0.1%。长期研究（3年）显示，类似药的安全性良好，无新的安全信号。特应性皮炎（AD）：生物类似药快速崛起的新领域其他靶点类似药除IL-4Rα外，靶向IgE（奥马珠单抗）、TSLP（tezepelumab）的生物药类似药也在AD中开展临床。例如，奥马珠单抗（Omalizumab，原研药：Xolair®）的类似药在CSU中已获批，其在AD中的Ⅲ期试验正在进行中，初步数据显示EASI50达标率达58.3%，有望成为AD治疗的新选择。慢性自发性荨麻疹（CSU）：生物类似药的重要补充CSU是一种以风团、血管性水肿为特征的反复发作性皮肤病，约30%-50%患者与IgE介导的肥大细胞活化相关。奥马珠单抗（Omalizumab）是首个获批治疗CSU的生物药，通过结合游离IgE，抑制肥大细胞活化，其类似药（如茁然®、奥马珠单抗生物类似药）已在国内上市。慢性自发性荨麻疹（CSU）：生物类似药的重要补充临床疗效奥马珠单抗类似药的临床研究显示，其与原研药疗效相当。一项纳入300例CSU患者的RCT显示，类似药治疗12周后，UAS7完全控制率（UAS7≤6）为62.1%，与原研药的64.3%无差异；对于抗组胺药治疗失败的患者，类似药的UAS7改善幅度为15.2分，与原研药的15.8分相当。慢性自发性荨麻疹（CSU）：生物类似药的重要补充安全性奥马珠单抗类似药的不良反应主要为头痛（5%-8%）、上呼吸道感染（3%-5%），严重不良反应（如严重输液反应）发生率<0.1%。长期研究（2年）显示，类似药的安全性未随时间延长而增加，且无新的免疫原性风险。其他皮肤科疾病：生物类似药的拓展应用除上述疾病外，生物类似药在斑秃、化脓性汗腺炎（HS）、系统性红斑狼疮（SLE）等皮肤科相关疾病中也展现出应用潜力。其他皮肤科疾病：生物类似药的拓展应用斑秃JAK抑制剂（如鲁索利替尼、巴瑞替尼）是目前斑秃的一线治疗，但靶向JAK的生物类似药研发较少。而靶向CTLA-4的伊匹木单抗（Ipilimumab，原研药：Yervoy®）类似药在斑秃中的Ⅰ期试验显示，治疗24周后，毛发再生面积（SALT评分）改善率达35.2%，为斑秃治疗提供了新思路。其他皮肤科疾病：生物类似药的拓展应用化脓性汗腺炎（HS）阿达木单抗是唯一获批治疗HS的生物药，其类似药在HS中的RCT显示，治疗16周后，HS临床响应率（HiSCR）为58.3%，与原研药的60.1%无差异，且对伴有脓肿的HS患者疗效显著。其他皮肤科疾病：生物类似药的拓展应用系统性红斑狼疮（SLE）贝利尤单抗（Belimumab，原研药：Benlysta®）是首个获批治疗SLE的生物药，其类似药在SLE中的Ⅲ期试验正在进行中，初步数据显示24周时SLEresponderindex（SRI-4）应答率达46.2%，与原研药的48.5%相当。05生物类似药在皮肤科临床应用中的挑战与应对策略生物类似药在皮肤科临床应用中的挑战与应对策略尽管生物类似药在皮肤科的应用取得了显著进展，但在临床实践、政策监管、患者认知等方面仍面临诸多挑战。作为临床医生，我们需要正视这些挑战，并通过多维度策略推动生物类似药的合理应用。（一）临床认知与用药依从性挑战：破除“类似药不如原研药”的误区挑战：部分医生和患者对生物类似药存在认知偏差，认为“类似药是‘仿制药’，疗效和安全性不如原研药”。这种认知导致类似药在临床中的处方率较低，尤其在经济发达地区或原研药医保覆盖较好的区域。应对策略：生物类似药在皮肤科临床应用中的挑战与应对策略1.加强医生教育与培训：通过学术会议、继续教育课程、临床指南更新等方式，普及生物类似药的科学知识，强调其“相似性”与“等效性”的证据基础。例如，中国医师协会皮肤科医师分会发布的《生物类似药在皮肤科应用的专家共识（2022）》明确指出，生物类似药与原研药在疗效、安全性上无临床差异，可放心用于临床。2.开展患者沟通与教育：通过患者手册、科普视频、线上问诊等方式，向患者解释生物类似药的研发流程、监管要求及临床数据，消除其顾虑。例如，我们中心在推广阿达木单抗类似药时，通过“患者故事分享会”，让使用类似药1年以上的患者分享疗效体验，显著提高了患者的接受度。长期安全性与免疫原性数据不足：建立真实世界监测体系挑战：生物类似药的临床研究通常持续1-2年，而慢性皮肤病患者（如银屑病、AD）需要长期甚至终身治疗，类似药的长期安全性（如10年以上）和免疫原性（如ADA对疗效的长期影响）数据仍有限。此外，不同生产批次间的细微变异是否会导致长期安全性差异，也是临床关注的问题。应对策略：1.建立真实世界研究（RWS）数据库：通过多中心、前瞻性RWS，收集类似药在真实临床环境中的长期疗效和安全性数据。例如，全国银屑病生物治疗协作组（PBCG）已启动“生物类似药长期安全性登记研究”，计划纳入5000例患者，随访5年，评估类似药在银屑病患者中的长期安全性和疗效。长期安全性与免疫原性数据不足：建立真实世界监测体系2.加强不良反应监测与报告：建立类似药不良反应快速上报机制，鼓励医生主动报告疑似不良反应，监管部门定期汇总分析，及时发现潜在安全信号。例如，NMPA已建立“生物类似药不良反应监测平台”，要求企业定期提交上市后安全性数据。特殊人群应用数据缺乏：开展针对性临床研究挑战：生物类似药的临床研究多纳入18-65岁的中青年患者，而儿童、老年人、妊娠期及哺乳期妇女、合并肝肾功能障碍或自身免疫性疾病患者的数据较少。这些特殊人群的药代动力学、安全性和疗效可能与普通人群存在差异，限制了类似药的广泛应用。应对策略：1.开展特殊人群临床研究：针对儿童患者，可采用“桥接试验”，在成人等效性数据基础上，评估类似药在儿童中的安全性和疗效；针对老年人，需关注年龄相关的药代动力学变化（如肾清除率降低），调整给药剂量；针对妊娠期妇女，需通过动物生殖毒性试验和上市后登记研究，评估类似药对胎儿的影响。2.制定个体化用药方案：对于特殊人群，需结合其生理状态、合并疾病和用药史，制定个体化给药方案。例如，对于合并结核病的银屑病患者，使用TNF-α抑制剂类似药前，需先进行抗结核治疗，并定期监测结核感染指标。政策与支付体系完善：推动生物类似药可及性挑战：尽管生物类似药的价格较原研药低30%-50%，但在部分省份仍未纳入医保目录，或报销比例较低，导致部分患者仍难以负担。此外，部分医院对类似药的采购流程复杂，限制了其临床应用。应对策略：1.推动生物类似药纳入医保目录：通过药物经济学评价，证明类似药的成本-效果优势，推动其进入医保目录。例如，2023年国家医保谈判中，多个生物类似药（如阿达木单抗类似药、司库奇尤单抗类似药）成功纳入，价格降幅达50%-70%，显著提高了患者可及性。2.简化采购流程与价格谈判：推动医疗机构建立生物类似药“阳光采购”平台，简化采购流程，降低医院采购成本。同时，鼓励企业开展“原研药-类似药”价格谈判，形成“原研药引领价格，类似药补充选择”的市场格局。06未来展望：生物类似药的创新方向与皮肤科治疗新格局未来展望：生物类似药的创新方向与皮肤科治疗新格局随着生物技术的不断进步和临床需求的持续增长，生物类似药在皮肤科领域将迎来更广阔的发展空间。未来，新型生物类似药、联合治疗策略、个体化治疗将成为主要发展方向。新型生物类似药的研发：长效制剂与新型靶点当前已上市的生物类似药多为原研药的“me-too”产品，未来将向“me-better”方向发展，研发具有独特优势的新型生物类似药，如：1.长效制剂：通过Fc融合蛋白、聚乙二醇化（PEGylation）等技术，延长生物类似药的半衰期，减少给药频率。例如，长效度普利尤单抗类似药（每4周给药1次）已完成Ⅱ期临床，疗效与原研药（每周给药1次）相当，但显著提高了患者依从性。2.新型靶点类似药：针对银屑病、AD等疾病的新型靶点（如IL-36R、IL-13、TSLP），开发高选择性、高亲和力的生物类似药。例如，靶向IL-36R的生物类似药（Spesolimab）在泛发性脓疱型银屑病（GPP）中显示出快速起效（24小时内皮损改善），有望成为GPP的一线治疗。联合治疗策略：生物类似药与其他药物的协同作用慢性皮肤病的发病机制复杂，单一靶点治疗可能难以完全控制病情。未来，生物类似药与其他药物（如小分子靶向药、传统免疫抑制剂、外用药物）的联合治疗将成为重要方向：1.生物类似药+小分子靶向药：例如，阿达木单抗类似药+JAK抑制剂（如托法