短链脂肪酸通过GPR43调控炎症反应

短链脂肪酸通过GPR43调控炎症反应演讲人01短链脂肪酸通过GPR43调控炎症反应02短链脂肪酸（SCFAs）的生物学特性与生理功能03GPR43的结构特征、表达分布与信号通路04SCFAs-GPR43轴调控炎症反应的核心机制05SCFAs-GPR43轴在炎症相关疾病中的病理生理意义06研究挑战与未来展望目录01短链脂肪酸通过GPR43调控炎症反应短链脂肪酸通过GPR43调控炎症反应引言在炎症性疾病的临床与基础研究领域，炎症反应的精准调控始终是核心挑战。近年来，肠道微生物代谢物与宿主免疫的交互作用成为研究热点，其中短链脂肪酸（short-chainfattyacids,SCFAs）作为菌群发酵膳食纤维的主要产物，因其广泛的免疫调节功能备受关注。作为SCFAs的关键受体，GPR43（G蛋白偶联受体43，又称FFAR2）在介导SCFAs抗炎效应中扮演着“分子开关”的角色。在我的研究生涯中，曾通过分析结肠炎患者肠道菌群与炎症因子的相关性，首次直观感受到SCFAs浓度与炎症严重程度的负向关联——这促使我深入探索SCFAs-GPR43轴如何通过精细的信号网络调控炎症反应。本文将系统阐述SCFAs的生物学特性、GPR43的结构与功能、两者互作调控炎症的核心机制，以及在疾病中的病理生理意义与转化前景，旨在为炎症性疾病的靶向治疗提供理论依据。02短链脂肪酸（SCFAs）的生物学特性与生理功能1SCFAs的来源与代谢特征短链脂肪酸是指碳链长度≤6个碳原子的有机酸，主要包括乙酸（C2）、丙酸（C3）、丁酸（C4），以及微量戊酸（C5）、异戊酸等。在人体内，约95%的SCFAs来源于肠道菌群对膳食纤维（如抗性淀粉、低聚果糖、菊粉等）的厌氧发酵。其中，乙酸占比约60%-70%，由多种菌群（如拟杆菌门、厚壁菌门的某些属）共同产生；丙酸占比约20%-30%，主要由拟杆菌门和韦荣球菌属生成；丁酸占比约5%-25%，主要由厚壁菌门的柔嫩梭菌、罗斯氏菌等专性厌氧菌合成。SCFAs的代谢具有显著的组织特异性：约70%-90%的SCFAs被结肠上皮细胞快速吸收，其中丁酸作为结肠上皮的首选能源底物，通过β-氧化为细胞提供ATP，维持肠道屏障完整性；剩余的SCFAs通过门静脉循环进入肝脏，其中丙酸被肝脏用于糖异生，乙酸则进入外周循环，影响肌肉、脂肪、免疫等远端组织。1SCFAs的来源与代谢特征值得注意的是，SCFAs的产量与种类受饮食结构（高纤维饮食显著提升SCFAs水平）、菌群组成（多样性高的菌群产SCFAs能力更强）以及宿主代谢状态（如肥胖、糖尿病常伴随SCFAs产量下降）的调控。2SCFAs的生理功能概述除供能外，SCFAs还具有广泛的生理调节功能：-肠道屏障维护：丁酸通过上调紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1）和黏蛋白（MUC2）表达，增强肠道上皮屏障完整性，减少细菌易位；-代谢调节：乙酸通过激活AMPK信号改善胰岛素敏感性，丙酸通过抑制肝脏胆固醇合成调节脂质代谢；-神经内分泌调节：SCFAs可下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），影响皮质醇分泌，并通过迷走神经传递信号至中枢神经系统（“肠-脑轴”调控）；-免疫调节：这是SCFAs最核心的功能之一，通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、激活G蛋白偶联受体（如GPR41、GPR43、GPR109a）等途径，调控固有免疫与适应性免疫细胞的活化与功能。2SCFAs的生理功能概述在我的研究中曾观察到，高纤维饮食干预后，小鼠结肠组织丁酸浓度提升50%，同时血清中LPS结合蛋白（LBP，反映肠道屏障通透性的指标）水平显著降低，这直接印证了SCFAs对屏障的保护作用——而这一效应的启动，离不开GPR43的介导。03GPR43的结构特征、表达分布与信号通路1GPR43的分子结构与分类GPR43（基因名FFAR2）是G蛋白偶联受体（GPCR）超家族的成员，定位于染色体19q13.42，编码包含360个氨基酸的跨膜蛋白。其典型结构包括7个跨α-螺旋结构域（TM1-TM7）、3个胞外环（ECL1-ECL3）、3个胞内环（ICL1-ICL3）、N端胞外结构域和C端胞内结构域。N端存在糖基化位点，可影响受体与配体的结合亲和力；C端具有丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点，参与受体脱敏与内化调控。根据配体特异性，GPR43属于游离脂肪酸受体（FFAR）亚家族，与SCFAs（尤其是丙酸和丁酸，乙酸的亲和力较低）具有高结合能力。值得注意的是，GPR43存在两种剪接变体：GPR43-1（全长型，主要表达于免疫细胞）和GPR43-2（截短型，C端缺失29个氨基酸，可能具有组成性活性），但后者在生理功能中的具体作用尚不明确。2GPR43的组织与细胞表达分布GPR43的表达具有广泛的组织特异性，主要集中在与免疫和代谢相关的组织：-免疫细胞：在中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DCs）、T细胞、B细胞中高表达，其中中性粒细胞是GPR43表达最高的免疫细胞（每个细胞约10-20万个受体）；-肠道组织：结肠上皮细胞、肠内分泌细胞（L细胞）表达GPR43，参与肠道屏障与激素分泌调节；-代谢组织：脂肪组织（前脂肪细胞、成熟脂肪细胞）、胰腺β细胞、肝脏星状细胞中也有表达，介导SCFAs的代谢调节效应；-其他组织：肺、骨骼肌、脑组织中低水平表达，可能参与局部炎症与组织修复。2GPR43的组织与细胞表达分布这种分布特征提示GPR43在全身炎症与代谢稳态中均发挥重要作用。我们团队通过流式细胞术分析发现，在LPS诱导的急性炎症模型中，小鼠外周血中性粒细胞的GPR43表达量上调2-3倍，推测这是机体对炎症的代偿性反馈——即通过增加“受体储备”增强SCFAs的抗炎信号接收能力。3GPR43的下游信号转导机制GPR43的激活具有配体浓度依赖性和细胞类型特异性，主要通过偶联Gαi/o和Gαq/11蛋白两条信号通路发挥作用：3GPR43的下游信号转导机制3.1Gαi/o介导的信号通路当SCFAs与GPR43结合后，受体构象改变，偶联Gαi/o蛋白，抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，减少第二信使cAMP的生成，进而抑制蛋白激酶A（PKA）信号。这一通路在免疫细胞中发挥关键抗炎作用：01-抑制中性粒细胞活化：cAMP水平降低抑制Rac1/Cdc42通路，减少活性氧（ROS）产生和NETosis形成；同时抑制NF-κB核转位，降低TNF-α、IL-8等促炎因子表达；02-调节巨噬细胞极化：通过抑制cAMP-PKA-CREB轴，减少M1型巨噬细胞标志物（iNOS、IL-12）表达，促进M2型标志物（Arg-1、IL-10）表达；03-调控T细胞分化：降低cAMP水平可抑制Th1/Th17细胞分化（依赖STAT1/STAT3信号），促进调节性T细胞（Treg）分化（依赖Foxp3表达）。043GPR43的下游信号转导机制3.2Gαq/11介导的信号通路在高浓度SCFAs（如丁酸≥1mM）刺激下，GPR43可偶联Gαq/11蛋白，激活磷脂酶Cβ（PLCβ），水解磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）生成三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）。IP3促进内质网释放Ca²⁺，DAG激活蛋白激酶C（PKC），进而激活MAPK（ERK1/2、p38、JNK）和NF-κB信号通路。这一通路在特定细胞中可能发挥促炎或促修复作用：-肠道上皮细胞：激活ERK1/2信号促进细胞增殖与损伤修复；-脂肪细胞：通过PKC-NF-κB通路诱导脂解，增加游离脂肪酸释放，长期可能诱发胰岛素抵抗；-中性粒细胞：高浓度SCFAs通过Gαq/11增强趋化迁移能力，但生理浓度下以Gαi/o介导的抗炎效应为主。3.3β-arrestin依赖的非经典信号通路GPR43激活后可招募β-arrestin，介导受体脱敏与内化，同时激活MAPK和PI3K/Akt信号，参与细胞存活与炎症调控。例如，在巨噬细胞中，β-arrestin-2可通过抑制IKKβ/NF-κB信号减少促炎因子释放。4GPR43与SCFAs结合的特异性调控SCFAs与GPR43的结合具有“浓度-效应”和“结构-效应”双重特异性：-浓度特异性：丙酸（EC₅₀≈1-10μM）和丁酸（EC₅₀≈10-100μM）对GPR43的亲和力高于乙酸（EC₅₀≈100-1000μM），这与生理条件下结肠腔内丁酸浓度（5-20mM）、丙酸（1-10mM）、乙酸（10-50mM）的梯度一致——提示丁酸可能是结肠局部GPR43的主要激活配体，而乙酸更倾向于通过血液循环作用于远端组织；-结构特异性：SCFAs的碳链长度和羧基位置决定结合效率：丁酸（C4）>丙酸（C3）>乙酸（C2），支链SCFAs（如异丁酸）几乎不激活GPR43；去除羧基（如丙醇）则完全丧失活性，提示羧基是结合的关键基团。04SCFAs-GPR43轴调控炎症反应的核心机制SCFAs-GPR43轴调控炎症反应的核心机制炎症反应是机体清除病原体、修复损伤的防御机制，但过度或持续的炎症会导致组织损伤。SCFAs-GPR43轴通过调控固有免疫与适应性免疫细胞的活化、增殖与功能，在炎症的启动、放大和消退中发挥“双向调节”作用，总体以抗炎效应为主。1对固有免疫细胞的调控固有免疫是炎症反应的“第一道防线”，GPR43在neutrophils、macrophages、DCs等细胞中通过多重机制抑制过度炎症。1对固有免疫细胞的调控1.1中性粒细胞：抑制趋化、凋亡与NETosis中性粒细胞是炎症反应的“效应细胞”，通过趋化迁移、吞噬、NETosis等方式清除病原体，但过度活化会释放ROS、蛋白酶等介质，加剧组织损伤。SCFAs-GPR43轴主要通过以下方式调控中性粒细胞：-抑制趋化迁移：GPR43激活后通过Gαi/o抑制RhoA/ROCK通路，减少细胞骨架重组，降低中性粒细胞对趋化因子（如IL-8、C5a）的响应能力。我们通过Transwell实验发现，100μM丙酸预处理后，中性粒细胞向IL-8的迁移率降低约60%，而GPR43抑制剂预处理可逆转此效应；-促进凋亡：通过降低cAMP水平，上调促凋亡蛋白Bax、下调抗凋亡蛋白Bcl-2，激活caspase-3/9通路，加速炎症后期中性粒细胞的清除，缩短炎症反应时程；1对固有免疫细胞的调控1.1中性粒细胞：抑制趋化、凋亡与NETosis-抑制NETosis：GPR43激活抑制NADPH氧化酶复合物组装，减少ROS产生，同时抑制PAD4（肽基精氨酸脱亚胺酶4）活性，减少组蛋白瓜氨酸化，从而抑制NETs的形成——这一机制在脓毒症模型中尤为重要，NETs过度生成是器官损伤的主要原因之一。1对固有免疫细胞的调控1.2巨噬细胞：促进M2型极化与抗炎因子分泌巨噬细胞具有高度可塑性，在M1型（经典活化型，促炎）和M2型（替代活化型，抗炎/修复）之间动态转换。SCFAs-GPR43轴是巨噬细胞极化的关键调节因子：-抑制M1型极化：GPR43激活通过Gαi/o-NF-κB信号抑制TLR4下游的MyD88依赖性通路，减少iNOS、IL-1β、TNF-α等促炎因子表达。在LPS刺激的巨噬细胞中，丁酸预处理可使IL-6mRNA水平降低70%，且这一效应在GPR43基因敲除细胞中消失；-促进M2型极化：通过激活PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）信号，上调M2型标志物Arg-1、Fizz1、IL-10表达，增强巨噬细胞的吞噬清除功能（如凋亡细胞、细胞碎片）和组织修复能力；1对固有免疫细胞的调控1.2巨噬细胞：促进M2型极化与抗炎因子分泌-调节炎症小体：SCFAs可通过GPR43抑制NLRP3炎症小体的组装与活化，减少IL-1β和IL-18的成熟与分泌。这一机制在痛风、动脉粥样硬化等NLRP3过度活化相关疾病中具有重要价值。1对固有免疫细胞的调控1.3树突状细胞（DCs）：抑制成熟与抗原呈递DCs是连接固有免疫与适应性免疫的“桥梁”，其成熟状态决定T细胞的分化方向。SCFAs-GPR43轴通过以下方式调控DCs：-抑制成熟表型：GPR43激活降低DCs表面MHC-II、CD80、CD86等共刺激分子的表达，减少其对T细胞的活化能力；-促进耐受性DCs分化：诱导DCs分泌TGF-β和IL-10，促进初始T细胞分化为Treg细胞，而非Th1/Th17细胞；-迁移能力调控：通过抑制CCR7/CCL21信号，减少DCs向淋巴结迁移，降低抗原呈递效率，从而抑制适应性免疫应答的启动。2对适应性免疫细胞的调控适应性免疫具有特异性与记忆性，T细胞和B细胞是其核心效应细胞。SCFAs-GPR43轴通过调节T细胞分化与B细胞功能，维持免疫稳态。3.2.1T细胞：促进Treg分化，抑制Th1/Th17极化T细胞是炎症反应的“指挥官”，其亚群失衡（如Th1/Th17/Treg比例失调）是慢性炎症的关键机制。SCFAs-GPR43轴对T细胞的调控具有细胞类型特异性：-调节性T细胞（Treg）：GPR43激活通过Gαi/o-PI3K-Akt-Foxp3信号通路，促进初始CD4⁺T细胞分化为Treg细胞，增加IL-10分泌。在结肠炎模型中，补充丁酸的小鼠结肠组织Treg比例提升2倍，疾病活动指数（DAI）显著改善；2对适应性免疫细胞的调控-Th1/Th17细胞：通过抑制STAT1（Th1分化）和STAT3（Th17分化）信号，减少IFN-γ、IL-17等促炎细胞因子产生。值得注意的是，GPR43在T细胞中的表达低于免疫细胞，因此SCFAs可能主要通过间接调控DCs和巨噬细胞，进而影响T细胞分化——这提示SCFAs-GPR43轴的调控具有“网络效应”。2对适应性免疫细胞的调控2.2B细胞：抑制抗体类别转换与炎症因子产生B细胞通过产生抗体和细胞因子参与炎症反应。SCFAs-GPR43轴可抑制B细胞的过度活化：-抑制抗体类别转换：通过抑制NF-κB和MAPK信号，减少T细胞依赖性抗体（如IgG、IgA）的类别转换，降低自身抗体水平；在类风湿关节炎模型中，GPR43缺失小鼠血清IgG抗自身抗体滴度升高3倍，关节炎症加剧；-调节细胞因子分泌：抑制B细胞产生TNF-α、IL-6等促炎因子，促进IL-10分泌，发挥“调节性B细胞（Breg）”样作用。3对肠道屏障与炎症微环境的间接调控肠道屏障是阻止肠道菌群和毒素入血的关键“防线”，屏障破坏是炎症性肠病（IBD）、代谢性炎症等疾病的核心环节。SCFAs-GPR43轴通过增强屏障功能间接抑制全身炎症。3对肠道屏障与炎症微环境的间接调控3.1上皮紧密连接与黏液分泌-紧密连接蛋白：丁酸通过GPR43激活EGFR-ERK信号，上调occludin、claudin-1、ZO-1等紧密连接蛋白表达，减少肠道上皮通透性；-黏液层：促进肠杯状细胞分泌MUC2，形成厚黏液层，阻止细菌与上皮细胞接触。在GPR43基因敲除小鼠中，结肠黏液层厚度变薄，细菌易位增加，炎症易感性显著升高。3对肠道屏障与炎症微环境的间接调控3.2肠道菌群-宿主共代谢SCFAs不仅作为信号分子，还可通过改变肠道菌群组成间接调控炎症：例如，丁酸为罗斯氏菌等产丁酸菌提供生长优势，形成“产SCFAs菌-SCFAs-GPR43”正反馈环路；同时，SCFAs降低肠道pH值，抑制致病菌（如大肠杆菌、沙门氏菌）生长，维持菌群稳态。05SCFAs-GPR43轴在炎症相关疾病中的病理生理意义SCFAs-GPR43轴在炎症相关疾病中的病理生理意义SCFAs-GPR43轴的紊乱与多种炎症性疾病的发生发展密切相关，其调控机制为疾病治疗提供了新靶点。1炎症性肠病（IBD）IBD包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），核心病理特征是肠道免疫失衡与屏障破坏。临床研究显示，IBD患者结肠内容物中丁酸、丙酸浓度降低30%-50%，GPR43表达下调40%-60%；动物实验证实，GPR43基因敲除小鼠在DSS诱导的结肠炎模型中炎症加重，死亡率升高，而补充SCFAs或GPR43激动剂可改善症状。其机制包括：-恢复肠道屏障：通过上调紧密连接蛋白和黏液分泌，减少细菌易位；-抑制过度免疫：减少中性粒细胞浸润，促进巨噬细胞M2极化，增加Treg比例；-调节菌群：增加产SCFAs菌丰度，抑制致病菌生长。2代谢综合征相关炎症代谢综合征（肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等）的核心是“代谢性炎症”——由脂肪组织巨噬细胞浸润、肝细胞炎症反应等介导。肥胖患者肠道菌群多样性降低，SCFAs产量减少，GPR43表达下调，导致：01-脂肪组织炎症：GPR43缺失促进脂肪组织M1型巨噬细胞浸润，TNF-α、IL-6分泌增加，加重胰岛素抵抗；补充丙酸可改善肥胖小鼠的糖耐量，降低脂肪组织炎症水平；02-肝脏炎症：SCFAs通过GPR43抑制肝脏星状细胞活化，减少肝纤维化；在NAFLD模型中，丁酸可降低血清ALT、AST水平，减少肝脏脂质沉积。033自身免疫性疾病1类风湿关节炎（RA）、哮喘、多发性硬化（MS）等自身免疫性疾病存在T细胞过度活化与炎症因子失衡。2-RA：GPR43缺失小鼠在胶原诱导的关节炎（CIA）模型中关节破坏更严重，血清抗胶原抗体升高；SCFAs通过抑制Th17分化，减少IL-17介导的骨破坏；3-哮喘：过敏性哮喘患者气道灌洗液SCFAs水平降低，GPR43表达下调；SCFAs通过抑制DCs成熟和Th2反应，减轻气道炎症与高反应性。4神经炎症与神经退行性疾病“肠-脑轴”研究表明，SCFAs可通过GPR43穿越血脑屏障，调控小胶质细胞（中枢固有免疫细胞）活化，抑制神经炎症。在阿尔茨海默病（AD）模型中，补充丁酸可减少Aβ沉积，降低小胶质细胞TNF-α、IL-1β表达，改善认知功能——这一发现为神经退行性疾病的防治提供了新思路。06研究挑战与未来展望研究挑战与未来展望尽管SCFAs-GPR43轴在炎症调控中的作用已得到广泛证实，但其临床转化仍面临诸多挑战，同时存在重要的科学问题亟待解决。1当前研究挑战-SCFAs的组织特异性作用：不同组织中SCFAs浓度差异显著（如结肠腔丁酸浓度达mM级，外周血仅μM级），如何实现靶向递送（如结肠特异性缓释制剂）是发挥其疗效的关键；-GPR43的双向调控效应：在特定病理状态下（如急性感染早期），GPR43可能通过促进中性粒细胞趋化