曲普瑞林缓释剂型治疗中枢性性早熟研究进展2026

曲普瑞林缓释剂型治疗中枢性性早熟研究进展2026中枢性性早熟（centralprecociouspuberty，CPP）是指由下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadalaxis，HPGA）功能提前启动引发的一种儿童内分泌疾病，例如女童7.5岁前出现乳房发育，男童9岁前出现睾丸容积增大［1］。近年来全球儿童的性发育呈现提前趋势，CPP发病率逐年升高，过早的性发育不仅会导致骨龄加速成熟、影响成年终身高，而且可能导致心理或社会行为障碍［2-3］。促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasinghormoneanalogue，GnRHa）是国内外公认的CPP标准治疗药物，通过抑制HPGA，延缓性发育进程，延迟骨龄成熟，达到改善成年终身高的目的［1，4-5］。曲普瑞林1个月缓释剂型（1M剂型）是国内最常用的GnRHa之一，近年来曲普瑞林3个月缓释剂型（3M剂型）及6个月缓释剂型（6M剂型）相继在国内获批CPP适应证。超长效GnRHa能有效减少注射次数，提高治疗依从性，然而关于这两种剂型目前在中国CPP儿童中的疗效及安全性临床研究数据较少［6-7］。本文旨在系统回顾曲普瑞林不同缓释剂型的药物结构、药理特性及其在国内外针对CPP儿童的疗效与安全性临床研究现状及进展，评估曲普瑞林不同缓释剂型的应用价值，为临床治疗决策提供科学依据。1

曲普瑞林概述1.1

曲普瑞林的作用机制及药物结构曲普瑞林是一种合成的GnRHa，其分子结构为天然促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasinghormone，GnRH）第6位的L-甘氨酸被D-色氨酸取代而形成的十肽，相较于天然GnRH，曲普瑞林更能耐受蛋白酶的水解、具有更强的受体结合力、更长的半衰期［8］。与其他GnRHa相似，曲普瑞林会选择性、高度特异性地与垂体前叶的GnRH受体结合，在短暂刺激促性腺激素即黄体生成素（luteinizinghormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone，FSH）分泌后，通过下调GnRH受体使垂体脱敏，进而持续抑制HPGA［9］。曲普瑞林对HPGA抑制效果依赖于持续作用，因此缓释剂型的开发尤为重要。目前国内获批的曲普瑞林缓释剂型包括：曲普瑞林1M剂型（醋酸曲普瑞林3.75mg）、曲普瑞林3M剂型（双羟萘酸曲普瑞林15mg）、曲普瑞林6M剂型（双羟萘酸曲普瑞林22.5mg），后两者采用疏水性双羟萘酸盐作为反离子，较醋酸盐可进一步延长药物释放时间［10］。所有缓释剂型均采用聚丙交酯-乙交酯共聚物［poly（lactic-co-glycolicacid），PLGA］微球递送技术，即药物溶解在PLGA中形成的粒径在5~250μm之间的球状实体，肌肉注射给药后，随着微球降解逐渐释放［11］。不同缓释剂型的曲普瑞林缓释时间的差异与PLGA微球的降解动力学密切相关，其中丙交酯和乙交酯的比例（L∶G）是影响PLGA降解速率的关键，6M剂型丙交酯（L）占比高、PLGA亲水性低、降解速率慢，缓释时间长。此外PLGA微球的末端基种类、分子量、分子结构等也会影响PLGA降解速率［12］。1.2

曲普瑞林不同缓释剂型的药代动力学曲普瑞林属于多肽类药物，口服易被胃肠道蛋白酶降解且难通过肠道屏障，通过肌肉注射给药，药物通过骨骼肌中的结缔组织扩散，经毛细血管吸收进入血液循环，随后再分布到垂体发挥作用［13］。曲普瑞林在体内的代谢目前尚未完全明确，主要通过肾脏、肝脏代谢［13］。在药代动力学方面，由于儿童频繁抽血困难，曲普瑞林缓释剂型药代动力学数据大多来自成人，且曲普瑞林不同缓释剂型在达峰时间、缓释时间等药代动力学数据存在一定的差异。在子宫内膜异位症研究中，曲普瑞林1M剂型、曲普瑞林3M剂型分别在初次给药后2h、4h达到曲普瑞林的峰浓度（peakconcentration，Cmax），且3M剂型Cmax（23.9μg/L）是1M剂型（5.36μg/L）的4.5倍［14］。CPP儿童的Ⅲ期临床研究提示，曲普瑞林3M剂型与曲普瑞林6M剂型在首次给药4h后单次检测的平均曲普瑞林血药浓度分别为47.6μg/L、47.8μg/L［6-7］。所有缓释剂型随后在预期暴露时间（28d、91d、169d）缓慢释放，连续给药后均未见药物蓄积。2

曲普瑞林不同缓释剂型治疗CPP的临床现状2.1

曲普瑞林不同缓释剂型的用药方案曲普瑞林缓释剂型的用药方案在不同国家地区略有不同。目前国内曲普瑞林1M剂型多采取固定剂量（3.75mg每4周1次）或根据体重调整剂量（初始剂量3.75mg，后续剂量80~100μg/kg，每4周1次），肌肉注射给药［1］。曲普瑞林3M剂型应用于20kg以上的CPP儿童，采用固定剂量15mg每3个月1次［6］。曲普瑞林6M剂型应用于2岁以上的CPP儿童，采用固定剂量22.5mg每6个月1次［7］。2.2

曲普瑞林不同缓释剂型治疗CPP的疗效评估及国内外研究现状曲普瑞林缓释剂型治疗儿童CPP的长期疗效目标主要是改善成年终身高，然而治疗期间成年终身高的改善难以准确预测，需结合激素水平、性发育情况、生长速率、超声、骨龄等综合评估。研究者普遍将治疗后GnRH/GnRHa激发试验LH峰值作为短期疗效的主要结局指标之一，且该指标具有客观、治疗后反应迅速的优点，但由于激素水平与成年终身高之间的相关性暂不明确，国内外关于激素抑制的最佳水平及监测频率尚未达成共识。目前较为公认的是治疗后GnRH/GnRHa激发试验LH值>4IU/L提示HPGA控制不佳［15］。基础LH值高于青春期水平并不意味着治疗失败，雌二醇、睾酮在治疗后应回落到青春期前水平（通常指女童雌二醇<20ng/L、男童睾酮<0.3μg/L）［4］。也有研究将骨龄及基于骨龄的预测成年身高作为结局指标，但该指标也存在着结果判读主观性、至少半年复查、预测成年身高准确性欠佳等局限性［16-17］。除此之外，青春期性征发育稳定（乳房/睾丸Tanner分期回退或无进展）、生长速率减缓、性腺（即女童子宫卵巢、男童睾丸）发育抑制等也说明治疗有效［1］。曲普瑞林1M剂型治疗CPP的历史已有30多年，且该剂型是目前最常用的曲普瑞林缓释剂型之一，已有大量的临床研究证实其短期能抑制HPGA、改善成年预测身高，长期随访研究提示其能改善CPP患儿的成年终身高［8］。自从曲普瑞林3M剂型在2006年首次应用在欧洲CPP儿童治疗以来，截至2025年2月，关于其在CPP疗效的临床研究报道共有10篇，其中4篇为前瞻性临床试验［6，18-20］、5篇为回顾性研究［21-25］、1篇为meta分析［26］。目前研究认为：（1）曲普瑞林3M剂型治疗CPP儿童短期疗效肯定、长期随访数据相对缺乏：曲普瑞林3M剂型治疗后GnRHa激发试验LH峰值≤3IU/L的患儿比例波动在82.8%~100%，长期随访数据仅有1篇13例女童的小样本研究提示曲普瑞林3M剂型治疗后能改善成年终身高［治疗前预测成年身高为（149.9±3.5）cm，治疗后成年终身高（157.1±4.9）cm］［23］；（2）多数研究聚焦单药治疗前后对比［6，18-20］。3篇进行曲普瑞林1M剂型与曲普瑞林3M剂型的比较提示两者均能有效抑制HPGA且在预测成年身高或成年终身高上无差异［21-23］。1篇进行曲普瑞林3M剂型与亮丙瑞林3M剂型对比提示两者HPGA抑制及预测成年身高改善上无显著差异［24］。1篇比较3M剂型不同盐型（醋酸盐与双羟萘酸盐）在HPGA抑制上的差异性，结果发现两者无显著差异［25］；（3）研究对象主要集中在女童，仅4篇原始研究纳入男性患儿（1~11例不等）［18-20，26］；（4）国内报道较少，仅1篇单臂的Ⅲ期临床研究［6］。曲普瑞林6M剂型在2017年得到美国食品药品监督管理局批准应用于CPP，截至2025年2月其公开发表的临床研究有3篇［7，27-28］，其中2篇是前瞻性、开放标签、单臂Ⅲ期临床研究（其中1篇为国内研究）［7，27］，93.2%~100%儿童治疗6个月激发LH水平≤5IU/L；1篇是回顾性研究，随访至治疗后18个月，结果显示能改善成年预测身高［28］。短期疗效肯定，暂无长期随访数据公布。总体而言，尽管暂无随机对照试验直接对比曲普瑞林不同缓释剂型治疗CPP儿童的疗效及安全性，但单臂临床试验及回顾性临床研究提示曲普瑞林不同缓释剂型均能在短期内有效抑制HPGA、改善成年预测身高。2.3

曲普瑞林缓释剂型治疗CPP的安全性及国内外研究现状曲普瑞林1M剂型治疗期间短期随访的安全性良好，常见不良反应包括潮热、头痛、胃肠道反应、阴道出血及注射部位反应等，绝大部分不良反应轻微，无需特殊干预，不会引起治疗中断，严重不良反应如股骨头滑脱、假性脑瘤、全身过敏反应等少见［8］。截至2025年2月，共4篇文献报道曲普瑞林3M剂型治疗期间的安全性［6，18-19，25］，3篇文献报道曲普瑞林6M剂型的安全性［7，27-28］，两者未发现治疗相关严重不良反应，无病例因不良反应终止治疗，短期随访安全性良好，同1M剂型无差异。近年来，治疗相关的远期随访越来越引起研究者的关注，曲普瑞林1M长期随访显示对骨密度、生殖功能无显著影响［29］。曲普瑞林3M与曲普瑞林6M因缺乏超过5年随访数据，需进一步研究。2.4

曲普瑞林不同缓释剂型的优势与局限性除了上述提及的疗效与安全性，在临床实践中，曲普瑞林不同缓释剂型的选择还需考虑到以下因素：（1）便利性与灵活性：缓释时间越长的剂型，越能减少患儿的注射痛苦、降低回访次数、提高依从性。但超长剂型治疗影响停止或更换治疗的灵活性，6M剂型一旦注射，药物将持续作用6个月甚至更长时间［4］。（2）经济性与可及性：曲普瑞林缓释剂型的价格在不同省份有所差异。有研究分析提示GnRHa3M剂型相较1M剂型明显减少陪护者的工作时间损失、实验室检查次数等，更具有经济性［30］。需注意的是，曲普瑞林6M剂型、3M剂型目前仅在国内部分省份上市，可及性较1M剂型差。建议可结合不同地区药物可及性、药物价格、家属误工成本等个体化考虑。（3）低龄儿童：小于2岁的CPP患儿暂未获批曲普瑞林缓释剂型适应证，目前已有个案报道在小于2岁CPP患儿曲普瑞林1M剂型的应用，认为其疗效及安全性与大于2岁患儿无明显差异［31］。总的来说，目前认为曲普瑞林不同缓释剂型在短期疗效及安全性上无明显差异。曲普瑞林1M剂型适合依从性高、体重及年龄小、有灵活调整药物要求的病例，曲普瑞林3M剂型或6M剂型适用于有注射恐惧、对医院复诊心理压力大、因种种原因预估无法每月按时注射、就医非医疗成本高的病例。需要注意的是，无论何种剂型，均建议保持定期复诊（每3~6个月1次），特别是在启动治疗时更要注意定期复诊。患儿复诊次数减少可能会导