经动脉化疗栓塞联合系统靶免治疗中晚期肝细胞癌的研究进展2026

经动脉化疗栓塞联合系统靶免治疗中晚期肝细胞癌的研究进展2026目前，经动脉化疗栓塞(TACE)是临床上对中、晚期肝细胞癌(HCC)的标准治疗方法［1-4］。随着多种靶向及免疫抗肿瘤药物的应用，TACE与靶免结合的联合治疗模式开始广泛用于中晚期HCC［5］。IMbrave150、ORIENT-32和CARES-310的试验结果表明，靶免治疗晚期HCC有效安全，可以推荐为一线治疗［6-8］。TACE降低了肿瘤内免疫耗尽效应物细胞毒性和T-regs的密度，从而可以增强免疫抑制剂的应答，EMERALD-1、LEAP012及CHANCE系列研究结果也证实了这一点［9-13］。然而，由于HCC的高度异质性，并非所有患者对TACE联合靶免治疗的反应都令人满意，部分患者可能会面临治疗失败或疾病进展。此外，由于缺乏特异性的治疗和预后标志物，这种联合治疗的预后在个体上差异很大，难以精确筛选出受益人群。现就各类预测指标用于TACE联合系统靶免治疗中晚期HCC患者预后的可能性及最新进展进行探讨，有望为筛选受益人群、改善患者预后提供新思路。1分子和基因标志物1.1程序性死亡配体1(programmedcelldeathprotein1，PD-1)PD-1是免疫治疗中重要的生物标志物。PD-1是一种Ⅰ型跨膜蛋白，主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞。PD-1通过与其2个配体PD-L1和PD-L2的相互作用，负向调节T细胞的免疫活性［14］。在HCC中，PD-L1的表达常常与肿瘤免疫逃逸相关。高PD-L1表达的肿瘤细胞通过与T细胞上的PD-1结合，抑制T细胞的抗肿瘤活性［15］。因此，应用特异性单克隆抗体阻断PD-1和PD-L1的结合，可增强T淋巴细胞的增殖和杀伤功能，发挥抗肿瘤作用。在KEYNOTE-001试验中，以PD-L1表达的免疫组化信息计算提供肿瘤比例评分(tumourproportionscore，TPS)，即PD-L1阳性肿瘤细胞的比率［16］。在该试验中，TPS≥1%为PD-L1表达，TPS≥50%为PD-L1高表达。TPS≥50%的患者使用帕博利珠单抗获得45.2%的缓解率，高于所有接受帕博利珠单抗治疗患者的总缓解率(19.4%)。在后续KEYNOTE-024试验中，将PD-L1TPS＞50%的患者随机分配到帕博利珠单抗组与标准化疗组，证明接受帕博利珠单抗的患者总生存期明显延长［17］。KEYNOTE系列试验说明PD-L1可作为预测免疫治疗反应的生物标志物，但其在临床上的运用也受到了一定限制，原因为：①TPS的最佳截断值可能因肿瘤类型而不同［14］；②评估PD-L1表达的细胞群可能因肿瘤类型而不同［18］；③许多肿瘤在PD-L1表达与免疫治疗应答之间几乎没有相关性［19］；④同一患者的PD-L1在不同肿瘤病变中，甚至在同一肿瘤中表达不一致［20］。Hao等［21］研究表明，载脂蛋白C1(apolipopro-teinC1，APOC1)与肝癌样本中PD-(L)1的表达呈负相关，抑制APOC1可通过铁凋亡途径促进M2巨噬细胞向M1巨噬细胞转化，从而重塑肿瘤免疫微环境，提高PD-L1抑制剂对HCC的疗效。Xie等［22］研究发现，FGF19/FGFR4介导的ETV4升高是通过上调PD-L1和CCL2，导致肝癌分期高、肿瘤分化差、微血管侵犯，促进HCC转移。PD-L1抑制剂联合FGFR4抑制剂可能是抑制HCC转移的有效策略。虽然在肝癌治疗中，尚无对PD-(L)1表达的成熟检测方法及相关研究，但是一系列通路机制研究为提高PD-(L)1抑制剂治疗效果提供了依据。1.2肿瘤突变负荷(tumormutationalburden，TMB)TMB是指单个肿瘤基因组中发现的非同义突变的数量，包括DNA损伤反映基因和编码DNA聚合酶ε和δ催化亚单位的基因改变。TMB作为一种生物学标志物，可以间接反映肿瘤产生新抗原的能力和程度，具有预测多种肿瘤免疫治疗效果的潜力［23］。在探索与阿替利珠单抗+贝伐单抗临床反应或耐药相关的潜在生物标志物时，Zhu等［24］发现肿瘤缓解患者的CD274(PD-L1mRNA)或Teff信号(CXCL9，PRF1和GZMB)始终高于肿瘤稳定或进展患者。越来越多的证据支持体细胞突变与肿瘤发生和发展的关联。Zhai等［25］在探寻HCC中具有重要意义的体细胞突变时，发现了与肿瘤突变负担和患者总体生存密切相关的基因突变，鉴定出14个高突变频率基因，其中LRP1B突变与患者预后密切相关。体内和体外实验结果表明，LRP1B基因敲低可促进肿瘤细胞增殖和迁移，增强肿瘤细胞对阿霉素脂质体的耐药性。较高的TMB通常与更强的免疫原性和更好的免疫治疗反应相关。在HCC中，高TMB的患者可能对PD-1/PD-L1抑制剂更敏感，因为更多的突变可能产生更多的新抗原，从而增强免疫系统对肿瘤的识别能力。TMB的测定为个性化系统治疗提供了重要的依据。然而，TMB测定缺乏标准化阈值，量化方法也存在差异。TMB在不同癌种中存在显著差异，不同靶向测序体系之间TMB阈值也不能通用［26-27］。况且HCC在同一患者的不同瘤体间、同一瘤体的不同区域间、不同患者间都存在高度异质性［28］。HCC可以用分子靶向药物治疗，但HCC是实体肿瘤中体细胞突变最少的肿瘤之一，所以在临床中其疗效难以通过突变来预测［29］。这给临床治疗决策带来了巨大的挑战，成为改善HCC预后管理的主要难题，应依据临床疗效确定阈值，才能最大限度筛选出联合治疗的潜在获益人群。2影像组学HCC的临床诊断与预后评估有赖于各种影像学检查的综合应用［30］。从2012年提出影像组学以来，其被运用于肿瘤诊断、病情评估、疗效预测等方面［31-32］。不同于传统放射科医师基于定性或半定量分析的影像学分析，影像组学可以通过机器学习或深度学习算法从医学图像中高通量提取大量高维定量特征，用于阐述形态大小、灰度分布及纹理等肿瘤量化特征［33-34］。影像组学作为精准医学的一部分，为TACE联合系统靶免治疗的反应评估和预后预测提供了新思路，具有良好的应用前景。Kang等［35］通过对TACE联合靶免治疗的276例中晚期肝癌患者的术前MRI影像数据进行分析，构建了基于影像组学特征和临床特征的机器学习模型来预测肿瘤反应。在两个外部验证组中，联合模型的AUC分别达到了0.895(0.810~0.967)和0.892(0.804~0.957)，相对于临床模型的预测有效率增加了28.8%和31.5%。Hua等［36］利用TACE联合仑伐替尼和免疫抑制剂治疗的151例中晚期HCC患者的术前增强CT影像数据，从9个机器学习分类器筛选出性能最优的多层感知分类器作为影像组学模型，比较了其与临床模型、联合模型的效能，影像组学模型的AUC(训练组0.900，验证组0.893)与联合模型的AUC(训练组0.912，验证组0.892)相当，均优于临床模型(训练组0.669，验证组0.585)。同时，影像组学模型可以依据PFS和OS进行预后分层，将患者分为高风险和低风险组，有效筛选出该治疗的适用人群。研究表明，影像组学在识别TACE预后、TACE抵抗、TACE联合单TKI疗效、TACE联合消融和评估TACE后肝移植患者预后等方面都具有良好的应用前景［37-41］。如今肝癌治疗已经迈入局部联合靶免时代，影像组学在预测TACE联合靶免治疗的运用才刚刚起步，需要大样本、多中心的标准化研究。随着人工智能技术的不断发展，影像组学有望在精准筛选TACE联合靶免治疗的受益人群中起到更大作用。3血清标志物3.1血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)VEGF是一种促进新生血管形成的关键蛋白，在肝癌中通常表现为高表达，这种高表达增强了肿瘤的侵袭性和血管生成能力［42］。胡灵溪等［43］评估了VEGF对TACE靶免治疗在中晚期肝癌临床疗效中的价值，发现TACE联合靶免治疗组治疗前后血清VEGF差值高于TACE组(P=0.018)，利用血清VEGF差值判断预后具有一定的准确性(AUC=0.748，P＜0.001)。3.2AFP及其异质体AFP是临床上应用最广泛的肝癌血清标志物，具有3种糖链异质体。其中，AFP异质体(alpha-fetoproteinheterogeneity，AFP-L3)主要源于肝癌细胞。AFP-L3与AFP的比值是肝癌早期诊断的高特异性标志物。在低AFP水平人群中，AFP-L3可以用于预测和早期诊断肝癌，并将AFP-L3与αFP的比值≥10%定义为肝癌诊断的阳性截断值［44］。张永红等［45］在预测TACE联合索拉非尼疗效的价值时，发现治疗后稳定组的AFP-L3低于进展组［(10.16±2.56)%比(23.29±4.31)%,P＜0.05］，且AFP-L3检测评估疗效的AUC为0.829。闫雷等［46］发现，TACE联合卡瑞利珠治疗后3个月AFP-L3为(16.65±4.12)ng/mL、AFP为(82.23±21.12)ng/mL，均低于TACE治疗的(30.11±5.00)ng/mL、(110.20±23.34)ng/mL，差异均有统计学意义(P＜0.001)。现在大部分医疗中心并未常规开展对AFP-L3等甲胎蛋白异质体的测定，可以通过小样本试验确定其在判断TACE联合靶免治疗预后的价值。3.3异常凝血酶原脱-γ-羧基凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin，DCP)是另一种用于HCC患者的血清标志物，通常被称为异常凝血酶原。在肝细胞内，凝血酶原前体通过维生素K依赖的γ-谷氨酰羧化酶完成羧化后生成凝血酶原。然而肝癌细胞因缺乏羧化酶，无法完全羧化氨基酸残基，从而生成DCP，DCP在肝癌患者中异常升高［47］。已有小样本回顾性研究证实，结合VEGF、DCP与AFP可提高TACE联合靶免治疗中患者预后评估的准确性［43］。3.4免疫学指标肝脏不断地从循环中清除大量多样的病原体及相关分子，同时通过免疫耐受来保护器官。在慢性肝病中，这种免疫网络是不受控制的。持续的病毒感染、脂肪积累、毒性肝损伤或遗传性疾病等因素可以上调促炎信号分子(IL-2、IL-7、IL-12、IL-15和IFN-γ等)破坏免疫耐受性，进而引发慢性炎症［48］。这种慢性炎症导致肝细胞的激活、增殖、细胞应激、DNA损伤、表观遗传变化和衰老，从而促进肝纤维化、细胞死亡和肝癌的发生。因此监测肿瘤微环境中的炎症细胞和免疫细胞，在预测肿瘤发生发展中有重要作用。中性粒细胞与淋巴细胞的比率(neutrophil-to-lymphocyteratio，NLR)是全身性炎症反应的指标，较高的NLR与多种恶性肿瘤的预后差相关［49］。Zheng等［50］研究发现，TACE联合靶免术前低NLR(≤2.22)患者的总生存期和无进展生存期明显长于高NLR患者(中位生存期为25.8个月比16.4个月，中位无进展生存期为14.0个月比11.1个月)。此外，低NLR组的免疫治疗相关不良反应发生率明显高于高NLR组，提示低NLR可能与较强的抗肿瘤免疫反应相关。三联治疗可能引发强烈免疫反应，从而导致更严重的免疫治疗相关不良反应。TACE联合靶免治疗效果与肿瘤微环境中T细胞、NK细胞和B细胞的质量和数量密切相关。Tan等［51］的动物实验表明，通过阻断TREM2+的表达可以显著增加肿瘤微环境中CD8+T细胞的浸润，从而抑制两种体内HCC的生长；重要的是，阻断TREM2+可以增强PD-L1抑制剂的抗肿瘤效果。这一发现解释了TACE治疗后肿瘤进展的原因，对临床诊疗具有重要指导意义。Yang等［52］研究发现，TACE联合系统靶免治疗能够激活免疫反应。联合治疗后，细胞免疫应答方面，患者外周血中CD8+、CD3+T细胞和NK细胞水平升高，CD4+T细胞水平和CD4+/CD8+比值降低，其中CD8+T细胞明显升高。在体液免疫应答方面，B细胞显著减少，IgG、Igκ和Igλ显著增加。而IgG、Igκ和Igλ与肿瘤应答有关，可以作为潜在的生物标志物。免疫微环境的异质性是肿瘤耐药、复发和预后差的重要原因。中性粒细胞与淋巴细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，在肿瘤免疫中同时发挥促肿瘤和抗肿瘤的双重作用。NLR、免疫学指标、细胞因子等作为一种简单的血液样本评估生物标志物，可以更好地用于评估中晚期HCC患者预后，制订临床治疗决策。4临床评分系统临床评分系统对HCC的预后判断发挥了重要作用，特别是在TACE联合靶免治疗中，综合患者的肝功能、肿瘤特征和全身状况的评分系统能够提供重要的指导。TACE术后往往会导致肝功能的恶化，影响HCC患者疗效及预后。Child-Pugh评分、ALBI评分已广泛用于评估患者肝功能状态的各种预测模型中［53］。李佳清等［54］发现，改良白蛋白-胆红素(mALBI)分级对TACE联合系统靶免治疗的HCC患者有预测价值，mALBI1/2a组总生存期为30.1个月，2b组为19.5个月(P=0.034)，多因素分析显示mALBI分级是影响TACE联合靶免治疗患者总生存期的独立危险因素。为了预测阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的治疗效果，Scheiner等［55］开发并验证了CRAFITY评分，该评分由C反应蛋白和AFP两项指标构成。后续研究也成功将CRAFITY评分用于TACE联合一线靶免治疗HCC患者的预后分层［56］。迄今为止，最佳的一线和二线系统治疗尚难以确定，TACE后最优的系统治疗顺序仍需要不断探索。Cabibbo等［57］基于已有的随机对照试验数据开发了Markov模型，并提出了一种结合安全性和有效性的新型评分ISER，评估了目前用于中晚期HCC患者的系统序贯治疗的风险和收益。5肠道微生物近年来，肠道微生物群与肝癌治疗之间的关系逐渐受到关注