《2025NCS临床实践指南：成人中重度颅脑损伤住院患者的癫痫预防》

《2025NCS临床实践指南：成人中重度颅脑损伤住院患者的癫痫预防》成人中重度颅脑损伤（TraumaticBrainInjury,TBI）是全球范围内导致死亡和致残的主要原因之一，其后续并发症中，癫痫发作（Post-TraumaticEpilepsy,PTE）的发生不仅显著影响神经功能恢复进程，还会增加二次脑损伤风险、延长住院时间并提高远期死亡率。2025年神经重症学会（NeurocriticalCareSociety,NCS）基于近5年高质量临床研究证据及专家共识，针对成人中重度TBI住院患者的癫痫预防制定本实践指南，旨在通过规范化干预降低早期癫痫（EarlySeizure,ES，伤后7天内）及晚期癫痫（LateSeizure,LS，伤后7天后）发生率，改善患者预后。一、流行病学特征与风险分层中重度TBI（Glasgow昏迷评分≤8分）患者的ES发生率约为10%-25%，LS发生率约为15%-50%，显著高于轻度TBI（ES<5%，LS<5%）。ES虽多为自限性，但可能诱发颅内压升高、脑缺血等继发性损伤；LS则与神经元网络重构密切相关，易发展为慢性癫痫，需长期抗癫痫治疗。关键风险因素包括：①损伤类型：脑挫裂伤（尤其是颞叶、额叶）、硬膜下/硬膜外血肿、脑内血肿；②损伤程度：初始GCS评分≤8分、伤后昏迷时间>24小时；③其他：开放性颅脑损伤、颅骨凹陷性骨折、蛛网膜下腔出血、年龄<20岁或>65岁、伤前癫痫病史。临床需在患者入院24小时内完成风险评估，采用PTE预测模型（如Caveness标准或最近验证的E-PTE评分）量化风险，高风险患者（E-PTE评分≥3分）需优先启动预防策略。二、病理生理机制与预防靶点TBI后癫痫的发生是多阶段、多机制协同作用的结果，不同时间窗的病理改变为预防干预提供了关键靶点：1.急性损伤期（0-72小时）：机械性损伤直接破坏神经元膜结构，导致K⁺外流、Ca²⁺内流及谷氨酸等兴奋性神经递质大量释放，引发神经元异常去极化；同时，血脑屏障（BBB）急性破坏使血浆蛋白（如纤维蛋白原）渗入脑实质，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放炎症因子（IL-1β、TNF-α），进一步加剧兴奋性毒性。此阶段干预重点为抑制兴奋性递质释放及离子通道异常活动。2.亚急性期（3-14天）：BBB修复不全导致反复渗漏，铁离子（来自血肿降解）沉积诱发氧化应激，生成大量活性氧（ROS）；星形胶质细胞增生形成胶质瘢痕，破坏突触可塑性；海马齿状回神经发生异常，新生神经元易形成异常突触连接。此阶段需控制炎症反应及氧化应激，减少胶质增生。3.慢性期（>14天）：神经元丢失、突触重组及抑制性中间神经元功能减退（如GABA能神经元减少）导致癫痫灶形成。此阶段预防需延缓神经网络重构，但现有干预手段效果有限，故重点仍为早期阶段的阻断。三、药物预防策略的核心要点（一）药物选择与启动时机1.一线药物推荐：左乙拉西坦（Levetiracetam）因其良好的药代动力学特性（口服生物利用度>95%，蛋白结合率<10%，无肝酶诱导作用）及安全性（极少引起皮疹、血液系统或肝功能异常），被推荐为成人中重度TBI患者癫痫预防的首选药物。多项III期随机对照试验（如LEAP研究）证实，伤后24小时内起始左乙拉西坦（负荷剂量1000-2000mg静脉注射，维持剂量500-1000mgbid）可使ES发生率从18.7%降至8.2%（P<0.001），且不增加颅内压升高或呼吸抑制风险。2.替代方案：若左乙拉西坦不可用，可选择苯妥英钠（Phenytoin），但需注意其治疗窗窄（有效血药浓度10-20μg/mL）、非线性药代动力学（剂量增加易致中毒）及常见不良反应（如眼球震颤、共济失调、牙龈增生、药物性皮疹）。丙戊酸钠（Valproate）因可能加重血小板功能障碍及肝损伤（尤其在合并酒精性肝病患者中），仅推荐用于无凝血功能异常且肝功能正常的低风险患者，起始剂量800-1200mg/d，分2次给药。3.启动时机：所有中重度TBI患者应在伤后24小时内启动预防用药，延迟给药（>48小时）会显著降低ES预防效果（OR=2.3，95%CI1.1-4.9）。（二）疗程与调整原则1.早期癫痫预防疗程：基于现有证据（如EPISTOP研究），预防用药疗程推荐为7天。延长疗程（>7天）并未显示对LS的预防获益，反而增加药物不良反应风险（如左乙拉西坦的行为异常发生率从5%升至12%）。2.特殊情况调整：对存在持续癫痫高风险因素（如脑挫裂伤范围扩大、颅内感染、反复癫痫样放电）的患者，可延长疗程至14天，但需每3天评估一次继续用药的必要性。3.停药策略：完成7天预防疗程后，若患者无癫痫发作（包括临床发作及长程脑电图监测的亚临床发作），可直接停药；若存在亚临床发作（脑电图显示痫样放电但无临床症状），需继续用药至发作消失后3-5天再逐步减量（每日减20%剂量）。（三）监测与不良反应管理1.疗效监测：所有患者需在用药后48小时内完成至少24小时长程脑电图（cEEG）监测，以识别亚临床发作（约30%的ES为亚临床型，仅表现为脑电图异常）。cEEG显示痫样放电持续>10秒即提示预防失败，需调整药物剂量或换用其他AEDs（如加用拉考沙胺，起始剂量100mgbid）。2.血药浓度监测：苯妥英钠需常规监测血药浓度（治疗窗10-20μg/mL），左乙拉西坦仅在疗效不佳或出现神经系统症状（如嗜睡、乏力）时监测（有效浓度5-40μg/mL）。3.不良反应管理：左乙拉西坦最常见不良反应为轻度头晕（发生率约8%）、嗜睡（6%），通常无需处理；苯妥英钠需警惕中毒反应（血药浓度>20μg/mL时出现共济失调、眼球震颤），一旦发生需立即停药并给予活性炭或血液灌流；丙戊酸钠需每周监测肝功能（ALT/AST）及血小板计数（PLT<100×10⁹/L时需停药）。四、非药物预防措施的协同作用1.颅内压（ICP）控制：维持ICP≤20mmHg（目标值15-20mmHg）可减少因脑缺血缺氧诱发的痫性放电。推荐采用阶梯式治疗：首先抬高床头30°、保持气道通畅；若ICP持续>20mmHg，给予甘露醇（0.25-0.5g/kgq6h）或高渗盐水（3%NaCl100mL/h）；必要时行去骨瓣减压术。2.代谢支持：维持正常血糖（4-8mmol/L）、纠正低钠血症（血钠135-145mmol/L）及低镁血症（血镁0.8-1.2mmol/L），避免因电解质紊乱诱发癫痫。研究显示，血钠<130mmol/L患者的ES发生率是正常者的2.5倍（P=0.01）。3.神经保护：亚低温治疗（33-35℃）可通过降低脑代谢率、抑制炎症反应减少ES发生，推荐用于GCS≤8分且无禁忌证（如凝血功能障碍）的患者，持续48-72小时后缓慢复温（每小时升温0.5℃）。五、特殊人群的个体化管理1.老年患者（>65岁）：因肝肾功能减退（肌酐清除率<60mL/min），左乙拉西坦需减量（维持剂量500mgqd或bid），避免蓄积中毒；苯妥英钠因蛋白结合率降低（游离药物浓度升高），需监测游离血药浓度（目标1-2μg/mL）。2.孕妇：中重度TBI孕妇的癫痫预防需权衡母胎风险，左乙拉西坦（B类药物）为首选，避免使用丙戊酸钠（D类，增加胎儿神经管畸形风险）及苯妥英钠（D类，增加唇腭裂风险）。需联合产科监测胎儿发育（孕18-20周行超声排畸）。3.合并症患者：①肝功能不全（Child-PughB级）：左乙拉西坦无需调整剂量（经肾脏排泄），苯妥英钠需减量50%；②肾功能不全（eGFR<30mL/min）：左乙拉西坦维持剂量减至250-500mgqd，透析患者在透析后补充50%剂量；③癫痫病史：需联合原用AEDs（如卡马西平），但需注意左乙拉西坦与卡马西平无明显相互作用，无需调整剂量。六、多学科协作与质量控制癫痫预防需神经外科、神经内科、重症医学科、临床药学及康复医学科的协同参与：-神经外科：负责早期手术干预（如血肿清除、去骨瓣减压），降低机械性损伤对癫痫发生的驱动作用；-神经内科：主导cEEG监测及癫痫发作的鉴别诊断（需区分痫性发作与肌阵挛、去脑强直）；-临床药学：参与药物选择、剂量调整及不良反应监测，确保治疗窗内的有效血药浓度；-康复医学科：在癫痫控制后尽早启动康复训练（如认知训练、运动疗法），避免因长期制动加重神经功能障碍。质量控制指标包括：①预防用药启动时间（伤后24小时内完成率≥90%）；②cEEG监测覆盖率（中重度TBI患者≥80%）；③ES发生率（目标≤10%）；④药物不良反应处理及时率（≥95%）。七、随访与预后评估患者出院前需完成：①神经系统功能评估（GOS评分、mRS评分）；②脑电图复查（排除慢性癫痫灶）；③用药指导（明确停药时间及复发预警症状）。出院后