骨质疏松用药指南

骨质疏松用药指南骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加为特征的全身性骨病，药物治疗是其管理的核心环节。合理选择药物需结合患者骨折风险评估、年龄、性别、合并症、肝肾功能及药物耐受性等因素，以下从药物分类、作用机制、适应症、用法用量、注意事项及特殊人群管理等方面展开详细说明。一、抗骨吸收药物：抑制骨破坏，降低骨折风险抗骨吸收药物通过抑制破骨细胞活性或减少其数量，延缓骨丢失，是目前临床应用最广泛的骨质疏松治疗药物，适用于低至中高骨折风险患者，尤其绝经后女性及老年男性的基础治疗。（一）双膦酸盐类：经典一线用药作用机制：与骨基质中的羟磷灰石结合，抑制破骨细胞的附着和活性，诱导破骨细胞凋亡，从而减少骨吸收。代表药物及用法：1.阿仑膦酸钠（口服）：70mg/周或10mg/日，空腹（至少餐前30分钟）用200ml温水送服，服药后30分钟内保持直立（坐位或站位），避免躺卧，以防食管刺激。适用于绝经后骨质疏松、男性骨质疏松及糖皮质激素诱导的骨质疏松（GIOP）。2.唑来膦酸（静脉注射）：5mg/次，每年1次静脉滴注（滴注时间≥15分钟）。适用于高骨折风险患者（如既往有椎体或髋部骨折史），或无法耐受口服双膦酸盐者。3.利塞膦酸钠（口服）：5mg/日或35mg/周，服用方法同阿仑膦酸钠，对椎体骨折预防效果显著。注意事项：-口服制剂禁用于食管狭窄、胃食管反流病活动期患者；静脉制剂需监测肾功能（肌酐清除率≥35ml/min）。-长期使用（>5年）可能增加下颌骨坏死（ONJ）风险（发生率约0.001%-0.01%），需在治疗前排查口腔疾病（如拔牙、种植牙），治疗期间避免有创口腔操作。-非典型股骨骨折（AFF）风险随用药时间延长增加，若出现大腿或腹股沟疼痛，需立即评估并考虑停药。（二）降钙素类：缓解骨痛，短期使用作用机制：直接抑制破骨细胞活性，同时作用于中枢镇痛受体，减轻骨痛。代表药物及用法：-鲑降钙素：鼻喷剂（200IU/日）或注射液（50IU/次，皮下或肌内注射，隔日1次）。-鳗鱼降钙素：注射液（20IU/次，每周1次肌内注射）。适应症：主要用于骨质疏松性疼痛（如椎体压缩性骨折急性期）的短期（≤3个月）对症治疗，不推荐作为长期抗骨吸收首选。注意事项：-部分患者可能出现面部潮红、恶心等不良反应，鼻喷剂需定期更换鼻孔以减少鼻黏膜刺激。-长期使用（>6个月）的有效性未明确，且可能产生抗体导致疗效下降。（三）选择性雌激素受体调节剂（SERMs）：绝经后女性专用作用机制：选择性激活骨组织雌激素受体，抑制骨吸收，同时对乳腺和子宫呈拮抗作用，降低乳腺癌风险。代表药物及用法：雷洛昔芬60mg/日，口服。适应症：绝经后女性骨质疏松（尤其合并乳腺癌高风险者），可降低椎体骨折风险，但对髋部骨折无显著预防作用。注意事项：-血栓栓塞风险（如深静脉血栓、肺栓塞）增加，禁用于有静脉血栓病史或高凝状态者。-可能引起潮热、下肢痉挛等类更年期症状，严重肝肾功能不全者慎用。（四）RANKL抑制剂：高效抗骨吸收，肾损患者可选作用机制：靶向结合核因子κB受体活化因子配体（RANKL），阻断其与破骨细胞前体表面RANK的结合，抑制破骨细胞分化、成熟及活性。代表药物及用法：地舒单抗60mg/次，每6个月1次皮下注射（上臂、腹部或大腿）。适应症：高骨折风险患者（如骨密度T值≤-3.0或合并脆性骨折史）、无法耐受双膦酸盐或双膦酸盐治疗失败，以及肾功能不全（肌酐清除率<35ml/min）患者。注意事项：-需严格纠正低钙血症（治疗前及治疗期间监测血钙，确保血清钙正常），否则可能诱发严重低钙血症（表现为手足搐搦、癫痫发作）。-停药后可能出现骨吸收反跳（骨密度快速下降，骨折风险回升），建议停药后序贯使用其他抗骨吸收药物（如双膦酸盐）。-下颌骨坏死风险与双膦酸盐类似，需注意口腔卫生管理。二、促骨形成药物：促进骨形成，快速提升骨密度促骨形成药物通过刺激成骨细胞活性，增加骨形成，适用于极高骨折风险患者（如T值≤-3.5或近期发生多次脆性骨折），或抗骨吸收治疗失败的患者。（一）甲状旁腺激素类似物（PTHa）：唯一批准的促骨形成药物作用机制：小剂量间歇使用可刺激成骨细胞增殖和分化，促进Ⅰ型胶原合成，同时抑制成骨细胞凋亡，显著增加骨密度（尤其松质骨）。代表药物及用法：-特立帕肽（重组人PTH1-34）：20μg/日，皮下注射（腹部或大腿）。-阿巴洛肽（重组人PTHrP1-34）：80μg/日，皮下注射。适应症：绝经后女性、男性重度骨质疏松（T值≤-2.5且合并骨折史），或糖皮质激素诱导的严重骨质疏松（骨密度显著降低）。注意事项：-疗程限制：特立帕肽最长使用2年，阿巴洛肽最长使用18个月，因长期使用可能增加骨肉瘤风险（动物实验中高剂量下发生，但人类数据未明确）。-治疗期间需监测血钙（可能轻度升高）和碱性磷酸酶（骨形成标志物，反映疗效）。-禁用于骨转移、高钙血症、Paget病（变形性骨炎）或有骨肉瘤病史者。三、双重作用药物：兼具骨形成与骨吸收调节雷奈酸锶：通过激活成骨细胞相关信号通路促进骨形成，同时抑制破骨细胞分化，对椎体和非椎体骨折均有预防作用。用法为2g/日（睡前空腹口服，与其他药物间隔2小时）。但因可能增加心血管事件（如心肌梗死）风险，目前仅在部分国家有限使用，需严格评估患者心血管风险。四、辅助药物：基础补充，协同增效（一）钙剂与维生素D：骨代谢必需营养素作用机制：钙是骨矿化的主要成分，维生素D促进肠道钙吸收、调节骨代谢。二者联合使用可降低骨丢失速率，增强抗骨吸收药物疗效。用法与剂量：-钙剂：成人每日元素钙推荐量800-1200mg（绝经后女性及老年人1200mg），分次服用（每次≤500mg以提高吸收率）。常用制剂有碳酸钙（含钙量40%，需胃酸分解，餐后服用）、枸橼酸钙（含钙量21%，适用于胃酸缺乏或服用抑酸药者）。-维生素D：普通维生素D（骨化醇）需经肝肾转化为活性形式（1,25-二羟维生素D），推荐每日补充800-1200IU（老年人可增至1000-2000IU）。对于维生素D缺乏（25-羟基维生素D<20ng/ml）或吸收不良者（如慢性肝病、胃肠术后），可使用活性维生素D（骨化三醇0.25-0.5μg/日或阿法骨化醇0.25-1μg/日），无需经肾脏代谢，适用于肾功能不全患者。注意事项：-钙剂过量（>2000mg/日）可能增加肾结石、心血管事件风险，需避免与铁剂、甲状腺素、四环素类抗生素同服（间隔2小时以上）。-维生素D过量（>4000IU/日长期使用）可导致高钙血症、软组织钙化，需定期监测血清25-羟基维生素D（目标值30-50ng/ml）。（二）维生素K2：促进骨钙素活化作用机制：维生素K2（主要为MK-7）作为γ-谷氨酰羧化酶的辅酶，促进骨钙素羧化，使其与羟磷灰石结合，增强骨矿化。用法：推荐剂量45-180μg/日，长期使用（≥1年）可轻度增加骨密度，降低椎体骨折风险。注意事项：与华法林等抗凝药联用需监测国际标准化比值（INR），避免影响抗凝效果。（三）镁剂：参与骨代谢调节镁离子是骨基质形成和甲状旁腺激素分泌的必需元素，缺乏可导致骨量减少。推荐每日镁摄入量男性400-420mg、女性310-320mg，可通过食物（如坚果、全谷物）或补充剂（如氧化镁、柠檬酸镁）补充，肾功能不全者需减量。五、特殊人群用药调整（一）绝经后女性优先选择双膦酸盐（如阿仑膦酸钠、唑来膦酸）或地舒单抗，合并乳腺癌高风险者可选雷洛昔芬；骨痛明显者短期使用降钙素；极高骨折风险（如T值≤-3.5或多次骨折）需联用促骨形成药物（如特立帕肽）序贯抗骨吸收治疗。（二）老年男性需排查雄激素缺乏（检测血清睾酮），必要时补充睾酮（需评估前列腺癌风险）；基础治疗以双膦酸盐或地舒单抗为主，合并性腺功能减退者可联用PTHa。（三）肝肾功能不全患者-肝功能异常：双膦酸盐、SERMs、PTHa无需调整剂量；雷奈酸锶禁用于严重肝病。-肾功能不全（肌酐清除率<35ml/min）：避免使用口服双膦酸盐（肠道吸收减少），静脉双膦酸盐需根据eGFR调整（如唑来膦酸仅用于eGFR≥35ml/min）；地舒单抗无需调整剂量（经网状内皮系统代谢），为优选；活性维生素D（骨化三醇）无需经肾脏代谢，适用于慢性肾病患者。（四）合并其他疾病患者-糖尿病：骨质疏松风险增加（高血糖抑制成骨细胞），优先选择不影响血糖的药物（如双膦酸盐、地舒单抗），避免使用可能升高血糖的糖皮质激素（如需长期使用，需同时启动GIOP预防）。-甲亢：高代谢状态加速骨丢失，需先控制甲状腺功能（如抗甲状腺药物、放射性碘治疗），再启动抗骨吸收治疗。六、用药监测与随访治疗前需完善以下评估：骨密度（DXA检测腰椎、髋部T值）、血钙/磷、25-羟基维生素D、肝肾功能、PTH（排除甲状旁腺功能亢进）；骨转换标志物（如Ⅰ型前胶原氨基端前肽P1NP、Ⅰ型胶原羧基端肽β-CTX）可反映骨代谢活跃程度。治疗后：-每3-6个月监测骨转换标志物（治疗3个月后β-CTX应下降30%-50%，P1NP下降20%-40%，提示药物起效）；-每12个月复查骨密度（腰椎或髋部T值升高≥3%提示有效）；-长期使用双膦酸盐（>5年）或地舒单抗（>3年）需评估继续用药获益与风险（如ONJ、AFF），高风险患者可考虑药物假期（停用双膦酸盐1-2年，期间监测骨密度）；-促骨形成药物疗程结束后需序贯抗骨吸收药物（如双膦酸盐）以维持骨密度。七、联合用药与禁忌抗骨吸收药物与促骨形成药物通常不联合使用（可能相互抵消作用），推荐序贯治疗（如特立帕肽治疗18-24个月后换用双膦