试总结近二十年来药物制剂方面出现的新技术

装订处试总结近二十年来药物制剂方面出现的新技术药剂学是一门研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性学科。近年来，出现多种药剂学新技术，在改善药物功效中起到了非常重要的作用。一、药剂学新技术（一）固体分散体制备技术固体分散技术作为一种新型的制剂系统，主要是通过微粉化、粉状溶液、固体分散体和溶剂沉积等技术将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，显著增加难溶药物的溶解性能，从而提高药物制剂生物利用度[1]。近年来，发展了将固体分散体直接填充入胶囊的技术[2]，固体分散体作为一种中间剂型，可根据需要制成软胶囊剂、硬胶囊剂等，便于临床上缓控释制剂的开发。另外，表面活性载体的应用越来越普遍，由于载体对于游离性药物而言，是作为分散剂或乳化剂的，从而阻止了任何水不溶性表面层的形成，药物被分散或乳化成了极细的状态，显著提高了药物的溶解度。现在利用固体分散体制备的缓控释制剂越来越多，如对于难溶性药物伊曲康唑，采用喷雾干燥法制备其固体分散体，由于选用了聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）为载体，显著提高了伊曲康唑的溶解度及体外溶出速率[3]黄曙宾等[4]以乙基纤维素为载体，采用固体分散体技术制备的葛根素缓释胶囊有很明显的缓释效果，并显著提高了葛根素的生物利用度。杜江等[5]采用喷雾干燥法制备的黄褐毛忍冬总皂苷的肠溶型固体分散体能达到肠溶和粉末化。吕文莉等[6]采用固体分散体技术，使番茄红素以分子复合物的状态存在于固体分散体中，显著改善了难溶性番茄红素的生物利用度。（二）包合物制备技术包合物（inclusioncomplex）系指一种特殊的络合物，是由一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内而形成的。这种包合物由具有一定空穴结构的主分子（包合材料）和客分子（通常为有机药物）两种成分组成。主分子的空穴结构，足以将客分子容纳在内，通常按1∶1比例形成分子囊。目前常用的包合材料为环糊精及其衍生物[7]。有机药物借VanderWaals力形成包合物后，有如下功效：（1）增大溶解度，提高稳定性，使液体药物粉末化。如难溶性药物前列腺素E2经包合后溶解度大大提高，可制成注射用粉末。（2）掩盖药物的不良气味。如陈皮挥发油制成包合物后，可粉末化且可防止挥发；盐酸雷尼替丁制成包合物后能显著改善其不良臭味，提高患者用药的依从性。（3）调节药物的释放速率，提高药物的生物利用度。如诺氟沙星制成β-环糊精包合物胶囊后，起效快，相对生物利用度提高到141.6％；硝酸异山梨醇酯-甲基β-环糊精包合物片剂具有明显的缓释性，其血药水平可维持相当长的时间。（4）降低药物的刺激性与毒副作用。如磷酸苯丙哌林片可减小舌部麻木的副作用。（三）聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术胶束是由过量的表面活性剂在水中自组装形成的一种热力学稳定系统，其疏水核心能较大量地包载疏水性药物，具有缓释作用[8]。由于进入体内后，低分子表面活性剂胶束会被血液稀释，从而容易解缔合，无法将药物送至靶区。而聚合物胶束却是一种优良的药物载体，且有天然的被动靶向作用。粒径较小的聚合物胶束，有很好的阻止透过性，不易被巨噬细胞吞噬，能在有渗透性血管的组织（如肿瘤、炎症区或梗死区）聚集；粒径大的聚合物胶束，主要浓集在巨噬细胞丰富的肝脾等部位。胶束的疏水中心能大量地包载疏水性药物，如包载的药物是液态，则形成纳米乳或亚微乳；如包载的药物是固态，则形成纳米囊或亚微囊聚合物胶束、纳米乳和亚微乳均可作为药物的载体，但目前在药剂学中还主要处于试验研究阶段，已广泛应用的实例有抗排斥反应的环孢素浓乳，其在体内可自发地形成纳米乳。（四）微囊与微球制备技术微囊和微球的粒径范围为1～250nm，属微米级，又统称微粒[9]。微囊（microcapsules）系指利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜（membranewall）将固态或液态药物包裹而成的药壳型微囊；微球（microspheres）则指使药物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成的骨架型微小球状实体。蛋白质和多肽类大分子物质以及抗生素等药物对一些难治愈疾病有很强的药理作用，且副作用少，但是稳定性差。近年来，微囊化技术越来越多地应用于生物医学领域[10]，将一些生物大分子物质微囊化后能最大程度地保持药物的生物活性。另外，还可通过调节微囊或微球壁厚度和孔径大小，以达到缓释或控释的目的。如李药兰等[11]以乙基纤维素为囊材，采用乳液溶剂挥发技术制备的茶多酚缓释胶囊，达到了提高茶多酚稳定性和缓释的双重作用。易金娥等[12]以生物可降解型明胶和阿拉伯胶为囊材，采用复凝聚法制备的阿维菌素微囊，显著提高了阿维菌素的疗效，降低其毒副作用。（五）纳米粒与亚微粒制备技术纳米粒（nanoparticles）由高分子物质组成，粒径为10～100nm，其可分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊。如果粒径为100～1000nm，则为亚微粒。药剂学中纳米粒、亚微粒具有特殊的医疗价值[13]。因为制成纳米粒和亚微粒的药物，理化性质被隐藏，其体内过程依赖于载体的理化性质。另外，纳米粒、亚微粒对肝、脾或骨髓等部位均具有被动靶向性，这个特点在疑难病的治疗和新剂型的研究中有广泛的用途：（1）作为抗癌药物的载体，是极其具有价值的，因为肿瘤的血管间隙只有100nm，能允许粒径小于100nm的粒子，如载药纳米粒，从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出，从而进入肿瘤内发挥疗效；（2）能使抗生素、抗真菌和抗病毒药对细胞内细菌的感染的治疗疗效增加；（3）作为口服制剂，可防止一些药物，如肽、疫苗类等，在消化道的失活，提高口服稳定性和生物利用度；（4）作为黏膜给药的载体，纳米粒和亚微粒滴眼剂可以黏附于结膜和角膜，从而大大延长作用时间，另外也可制成鼻黏膜、经皮吸收等各种给药途径的制剂，延长或提高药效。（六）脂质体与泡囊制备技术脂质体是由一层或多层同心的脂质双分子膜包封而成的球状体，其作为药物的载体可提高药物疗效，减少副作用[14]。目前，脂质体已用于抗癌药物、抗菌和抗寄生虫病药物、抗病毒药物、酶和激素等的载体，并还可作为免疫激活剂，用于抗肿瘤的转移等，均取得了显著的疗效。另外，最近还新开发了温度敏感脂质体、pH敏感脂质体，免疫脂质体、掺入糖脂的脂质体、前体脂质体、聚合脂质体、磁性脂质体等等，这些新型脂质体在包封率、稳定性和靶向分布等方面进行了改进，大大扩大了脂质体的应用范围。陆伟跃等[15]研制的一种叶酸-脂质体，能通过叶酸受体途径内吞入胞，显著靶向富集F受体的肿瘤细胞。张磊等[16]采用逆相蒸发-超声法制备了胰岛素纳米脂质体，证实制备的脂质体能保护胰岛素在小肠中的活性，且能促进胰岛素的吸收。陈凝等[17]运用实验证明紫杉醇脂质体体内给药对外周白细胞的抑制作用要小于紫杉醇注射液，且其脂质体的抑瘤效果显著优于其注射液。泡囊（niosomes）又称类脂质体，由非离子型表面活性剂组成，也具有类似脂质体的封闭的双层结构，与脂质体的体内外性质极其相似，但比脂质体稳定，不易泄露，是一类极有前途的新型给药系统。粒径较小的泡囊（小于50nm），不易被巨噬细胞吞噬，可延长体内时间，具有优良的组织穿透性，尤其可在肿瘤、炎症区或梗死区等有渗透性血管的组织聚集，故具有天然的被动靶向作用。粒径大的泡囊在肝、脾浓集处也有被动靶向作用。另外，泡囊也有缓释性、提高药物稳定性和降低药物毒性等特性。二、新技术在传统制药工艺方面的应用采用高新T艺技术改革传统制药工艺是中药现代化的内容之一。近年来微粉技术、超临界c0，革取法、超滤法、微波技术等新技术在药剂领域巾得到广泛的应用。1、超微粉碎是运用超声速气流粉碎、超低温粉碎技术将原生药材粉碎成直径小于lO／nn的粉体，在此细度条件下，一般药材细胞的破壁率≥95％，可大幅提高药物的释放速度和释放最，增加药物的吸收率，提高共生物利用度，保留生物活性成分，提高药效。该技术在中药生产中已显露冉特有的优势。例如：用微粉技术制备的诚年月泰和糖泰胶囊进行药效学研究表明，在镇痛、改善微循环、降血糖方面均届著优于传统粉碎技术；六味地黄超微细粉急性毒性量效关系明显，抗疲劳、降糖、碳糙廓清、耐缺氧及溶索生成作用约与传统加工细粉3倍量相当；经超细粉碎技术处理的二妙丸在体内吸收、分布明显优于普通二妙丸，消除也较普通二妙丸快”。2、超临界c02萃取法，选择性好，可有针对性地萃取中药的某种成分；操作温度低，接近室温(31．06℃)下萃取，尤宜热敏成分的萃取，并避氧避光，使苹取物稳定；从萃取到分离可一步完成；co，价廉易得；可调控萃取物的粒度；操作范围广，便于剥控“o。例如：用超I临界c02苹取法提取夏天无所得同含物较少，有效成分含量高，其中延胡索乙素提取率达89．3％，该法具有低温操作、耗能低、时间短、无有机残留等优点”]；超临界c02法从羌活中萃取香豆素类成分与常规提取法相比，提取物中异欧前胡素和总香豆素含量大为提高．且工艺过程大大简化，省时、省溶剂。3、超滤是一种膜分离技术，根据体系中分子的大小和形状，通过膜的筛分作用在分子水平上进行分离，能分离分子量为1×l护～1×1驴道尔顿的物质，起到分离、纯化、浓缩或脱盐的作用；可滤除中药提取液Ilf的细菌、微粒、大分子杂质(胶质、鞣质、蛋白质、多糖等)”。。如超滤法制备中药注射剂时，可除去热源等杂质，既保留有效成分，又提高澄明度，且能部分脱色。4、微波辅助提取又称微波萃取，是微波和传统的溶剂萃取法相结合而成的一种萃取方法。用此法提取中药所得的产品具有杂质含量低、有效成分含量高且提取时问短的优点。如对金银花中绿原酸类化合物的提取和分析测定，微波法好于超声波法；黄化蒿中青蒿素的微波辅助提取能够大大提高提取速率，其溶剂f可收率与加热搅拌提取法、索氏提取法的溶剂回收串相当”。三、新技术在给药系统方面的应用由于临床需要和现代科技的进步，极大推动了各类给药系统的出现和发展，特别是在靶向给药、缓控释给药、透皮给药和粘膜给药等疗面取得了较为突出的成就。（一）靶向制剂的研究靶向给药系统能将药物定向输送到靶器官，减少药物在正常组织中的分布，提高疗效，减少药物用量，减轻毒副作用。靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂、物理化学靶向制剂三大类。（二）控释制剂的研究理想的药物输送系统应具有定时、定量和定向给药的特征。靶向制剂可解决定向给药的问题，而定时、定量给药则需要通过控释制剂来实现”…。控释制剂主要可分为零级恒速释放制剂、自调式控释给药系统、脉冲式释药系统。（三）透皮给药系统的研究透皮给药系统是控释制剂的一种特例，它可产生持久、恒定和可控的血药浓度，减轻毒副作用；避免首过效应，提高生物利用度；免除注射用药的痛苦；用药及停药方便；减少给药次数和剂量。药剂学促渗作用最常用的方法是使用各种类型的透皮吸收促进剂；化学促渗作用常常合成有适当水油分配系数的前体药物；物理学促渗作用常用离子导人、电穿孔、超声、激光等技术。[参考文献][1]张晓静.固体分散制剂现状的分析与研究[J].中国医学杂志，2004，2（2）：53-54.[2]任秀华，