质量研究的管理

质量研究的管理2质量标准建立方法学建立和验证参考品和标准品的管理物料/设备/文件等相关因素风险评估管理1234异常情况及问题管理531、质量标准建立4质量研究质量标准建立检定方法建立和验证稳定性试验参考品的建立质量标准和检验方法的建立、结构研究、杂质研究、动物安全性和免疫原性研究、原辅料适用性研究、菌毒种/细胞质量研究、稳定性研究、相容性研究和其他。5质量标准的概述药品质量标准的地位：是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。药品质量标准的生命周期：贯穿于整个药品生命全周期，不管是处于研发阶段、还是申报审评、上市生产、流通市场监督都离不开质量标准，质量标准穿插于整个质量、生产、安全体系中。6质量标准的分类根据质量标准用途分类内控标准：企业内部研究和放行的一个标准，一般比较全面和严格，一般内控标准为放行标准，有时候内控标准也不一定是放行标准，达不到内控标准不一定不放行。放行标准：用于研发过程临床等关键批产品放行制定的标准，为了保证放行后质量符合货架期标准增加安全保险系数。货架期标准：确保药品在有效期内安全有效，等同于批准的注册标准，一般低于放行标准。注册标准：经过CDE综合审评、NMPA批准的标准，企业必须执行的标准，药品注册标准不得低于中国药典的标准规定。严格程度：内控标准≥放行标准≥货架期标准=注册标准＞药典标准7质量标准建立的依据质量标准建立的依据2.研制产品的特性，如鉴别、活性、纯度、理化特性3.稳定性的影响，如有效期4.制备工艺对产品的影响，如微生物、杂质等1.产品目标概况的需求，如剂型、规格8质量标准的建立质量标准设计文献查询质量标准草案申报质量标准各国药典、指南质量标准对比研究同品种产品质量标准对比研究经过试生产批、稳定性研究批、验证批质量数据分析注册质量标准经过临床、工艺验证、CDE综合审评通过获批9质量标准的建立举例：轮状病毒疫苗质量标准草案建立项目货架期标准兰州所武汉所默沙东病毒滴度每个血清型不低于5.00lgUI/ml每个血清型不低于4.50

lgCCID50/ml每个血清型不低于5.00lgFFU/mLG1不低于2.2*106UI/ml;

G2不低于2.8*106UI/ml;

G3不低于2.2*106UI/ml;

G4不低于2.0*106UI/ml;

G9不低于2.3*106UI/ml现行版中国药典、欧洲药典和WHOTRS941均未对轮状病毒疫苗成品病毒滴度作出限度要求。同品种产品质量标准对比研究，包含检测方法的比较研究，如CCID50、QPA、FFA3种病毒滴度检测方法的对比研究，选择最优方法，另购买其他单位产品，进行质量标准相关检测，进行对比分析，从而参考制定质量标准。10质量标准的建立注册申报质量标准建立：应基于产品在研发和关键批生产时检测数据的积累。至少是大于6批数据（包含申报批的连续3批）的汇总分析；其范围一般设置为平均值±3SD；稳定性研究数据至少是加速6个月，长期9个月的数据分析；112、方法学建立和验证12程方法的建立产品

质量标准安全性无菌内毒素异常毒性杂质宿主蛋白、DNA残留降解产物有效性纯度滴度、含量、效价鉴别/特性热稳定性鉴别质量可控性理化性质pH装量性状外观剂型中间产品、原液、半成品、成品质量标准各项检测项目的检测方法是什么？13方法开发步骤方法选择方法验证方法开发第一步第二步第三步需要开发的方法，选择时要根据药典、指南、文献提供的方法对比分析，还需要根据同类产品质量标准、检测方法及同类产品本身进行比较，综合评估选择最佳方法。根据先验知识

设计方法原理、方法操作工艺，评估关键工艺参数，制定控

制策略。按照ICH、药典等关于方法验证指南进行方法验证。14老师2023.基于全生命周期观的方法设计目标产品质量标准风险管理（全生命周期）方法设计方法开发工艺验证：全生命周期方法确认和验证方法再现性验证方法持续确认整体性思考药品研发技术转移商业生产基于全生命周期观的方法设计，方法设计时，会考虑到临床有效性参考同类产品的质量标准，故会考虑其检测方法及同类产品本身进行比较，综合评估选择，有利于质量标准制定和临床方案的制定。也会考虑未来评审时的风险，方法是否过时？而不被淘汰？15.2方法开发方法开发：是为建立或变更检测方法而进行的研究活动；是以结构化、系统化的设计与基于风险评估为核心的研究过程。检测方法样品处理操作参数计算方法限度制定系统适用性试验关键参数关键影响因素风险评估制定控制策略稳健可靠的方法16方法的验证样品名称检测项目质量标准检测方法成品鉴别试验病毒滴度热稳定性试验外观2020版《中国药典》三部通则0904

可见异物检查法装量2020版《中国药典》三部0942最低装量检查法无菌检查2020版《中国药典》三部1101无菌检查法pH值2020版《中国药典》三部0631

pH值测定法宿主细胞DNA残留量2020版《中国药典》三部3407外源DNA

残留量测定法自己开发方法方法验证替代药典方法只有当一替代分析方法相当于或优于法定分析方法时，才可以替代，还应当提供其理由，并标明其用途（如，放行，稳定性实验）。药典方法 方法确认1、USP,

EP

和

BP上的测试方法是法规的方法,

只需进行核实,

不需验证。2、经过修改的药典方法,

视修改的条件,

必须进行部分或全面的方法验证。17方法验证分析方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制产品的内在质量。分析方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。8方法验证举例：病毒滴度检测方法—FFA检测方法验证1.验证参数的选择验证参数选择与否[

]

or

[×]验证参数选择与否[

]

or

[×]准确度

线性

精密度-重复性

范围

精密度-中间精密度

专属性

精密度-重现性×耐用性

检测限×定量限×19方法验证精密度-重复性验证：目的：确定在同一个试验内同一个供试品测定的精密度。方案：取每个血清型病毒原液；每一份样品各做6组重复检测孔；计算每一个样品测定结果的均值（Mean）和标准偏差（SD）、相对标准偏差（RSD）、90%置信区间；可接受标准

：每种供试样品检测结果相对标准偏差小于等于5%。20方法验证精密度-中间精密度验证

：目的：确定在不同试验间对测量范围内同一个供试品在不同浓度时测定的精密性。方案：

取经重复性分析的同批次每个血清型病毒原液，

在

3

个试验中重复测定

3

次，每次重复测定2份；计算每一试验中每一份样品测定结果的均值（Mean）和标准差（SD），计算试验间每一样品的相对标准差RSD；由另一操作人检测相同的样品，对检测结果做方差分析，比较不同操作人的检测结果是否有显著差异，本实验在同一实验室进行。可接受标准：1）同一操作人在不同检测日期检测同一份样品的相对标准差小于等于5%；2）不同检测人员的检测结果无显著差异。213、参考品和标准品的管理22标准品、参考品、对照品定义生物标准品：是用于定量测定某一制品效价或毒性的标准物质，其生物学活性以国际单位（IU）或以单位（U）表示。生物参考品：系指用于微生物（或其产物）的定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清；或指用于定量检测某些制品的生物效价的参考物质，如用于麻疹活疫苗滴度或类毒素絮状单位测定的参考品，其效价以特定活性单位表示，不以国际单位（IU）表示。对照品：系指用于生物制品理化等方面测定的特定物质。除另有规定外，均按干燥品（或无水物）行计算后使用。23023.程老师2标准品、参考品分类分类说明注册要求一级标准品参考品指国家和国际标准品和参考品提供合法来源证明（发票、订购合同或赠与证明等），并且应与申报资料具有一致性（来源、批号、规格）。二级标准品参考品指企业自制的标准品和参考品，即企业自行制造或通过稀释国家和国际标准品参考品制造的，并用国家和国际标准品参考品来标定后使用的标准品参考品。提供建立的参考品或对照品（包括用于核酸含量、纯度和生物活性，包括全序列测定）来源、制备、检定结果、标定过程及稳定性研究（定期复检）等方面的初步研究资料三级标准品参考品指尚无国家和国际标准品参考品，市场上购买的或企业自己生产的产品用于进行生物特性或活性比较的参考物质。提供建立的参考品或对照品（包括用于核酸含量、纯度和生物活性，包括全序列测定）来源、制备、检定结果、标定过程及稳定性研究（定期复检）等方面的初步研究资料24标准品、参考品、对照品定义《中国药典》三部规定：生物标准品及生物参考品：系指用于生物制品效价或含量测定或鉴别、检查其特性的标准物质，其制备与标定应符合“生物制品国家标准物质制备和标定”要求，企业工作标准品或参考品必须经国家标准品或参考品标化后方能使用。三级标准品参考品标定（无国家或国际标准品参考品）：同一批号分别称取5份样品，每份样品进样三次检测，结果的RSD应不大于1.0%；3名及以上人员，各不少于15组检定结果经统计分析，同一人员检测结果的RSD应不大于0.5%；不同人员检测结果平均值的相对偏差应不大于0.3%；平均后作为标定结果每半年复标一次25稳定性试验：考察中间产品、原液、成品在温度、湿度、光线、倒置、转运等影响下，其质量随时间变化的规律；对药品特性的认知，以实现药品全生命周期的过程控制（动态性）；具有对质量标准制定的指导意义，是质量标准中限度确定的依据；对生产、包装、储存及使用具有指导意义；由此建立中间产品、原液、成品等的有效期，包括中间产品、原液累积最长效期和成品的货架效期。稳定性试验的目的和意义26影响稳定性的因素影响稳定性因素药品自身的原因结构问题热力学问题外部原因感染27稳定性试验研究设计影响因素试验长期稳定性试验加速试验第一步第二步第三步考察各种极端因素（如

高温、光照、反复冻融、震动、氧化、酸碱等相

关条件）对产品的影响；探讨药物固有稳定性，了解影响因素及可能的降解途径和降解产物；为生产、包装、储存提供科学依据。通过提高温湿度探讨药物稳定性；为制剂设计、包装、运输、

储存提供依据。在设定的储存条件范围内进行；为制定有效

期提供依据。28稳定性试验-影响因素试验疫苗可能的影响因素湿度包装容器与密闭性反复冻融运输条件光照、振动和氧化温度包装容器与密闭系统具有良好的密闭性能，湿度可以不考虑；半渗透性容器包装则要考虑湿度相容性试验需要冷冻保存的中间产品、原液需要考虑该影响因素模拟运输时最差条件（运输路线、交通工具、运输距离、运输时间、装载模式、外界环境

及运输可能遇到的最差条件）根据产品特点考虑设计根据长期储存温度和可能暴露的温度设计试验温度影响因素试验通常1批试验样品即可。29稳定性试验-加速和长期试验临床前研究阶段，临床申报3批，常用来进行加速和长期稳定性试验，以便给临床试验样品提供有效期数据。加速试验长期试验放置条件和时间温度25±2℃，放置6个月温度5±3℃，放置24个月取样时间点0、1、2、3、4、6个月0、3、6、9、12、18、24、36个月取样时间点检测窗少于1个星期不超过±2天在1个星期和1个月之间不超过±3天在1个月和3个月之间不超过±7天在3个月和12个月之间不超过±15天超过12个月不超过±30天30稳定性试验-时间点的设计原则如果产品的预定有效期在1年或1年以内，稳定性试验原则上应在前3个月每月试验1次，以后每3个月试验1次。如果产品的预定有效期在1年以上，稳定性试验原则上应在第1年每3个月试验1次，第2年每6个月试验1次，以后每年试验1次。在某些特殊的情况下，可灵活地调整试验时间，例如基于初步的稳定性试验结果，可有针对性地对产品变化剧烈的时间段进行更密集的检测。原则上，长期稳定性试验应在规定的存放时限内尽可能做到产品不合格为止。产品有效期的制定应参考长期稳定性试验结果。加速和影响因素试验应尽可能观察到产品不合格。31稳定性试验-质量标准考虑项目可以比放行的项目少，但建议在稳定性方案中说明合理理由；项目可以比放行的项目多；有些项目考虑留样量问题以及没有趋势分析的项目，可以间隔进行，如微生物限度、内毒素等。标准可以与放行标准不同，有的项目可低于放行标准，但不得低于货架期标准，放行质量标准和货架期质量标准需根据稳定性考察结果来制定。32稳定性试验-质量标准考虑在稳定性测定过程中，如在稳定性研究过程中分析方法发生了变更，则应采用变更前后的两种方法对相同的试验样品进行测定，以确认该方法的变更是否会对稳定性试验结果产生影响。如果方法变更前后的测定结果一致，则可采用变更后的方法进行后续的稳定性试验；如果方法变更前后测定结果差异较大，则应考虑采用两种方法平行测定后续的时间点，并通过对二组试验数据的比较分析得出相应的结论；或是重复进行稳定性试验，获得包括前段时间点的完整的试验数据。33稳定性试验-数据评估若稳定性试验的数据表明产品质量变化非常小，从数据上可以明显看出有效期制定的合理性，则不必进行正式的统计分析，只要提供简略的理由即可。稳定性试验过程中，若试验结果随着试验时间发生变化，则应进行合理的统计分析。同一批产品在不同时间点采集的稳定性数据应进行趋势分析。不同批次的相同项目稳定性研究结果，建议釆用统计学的方法对批间的一致性进行判断，应具有较好的一致性。数据评估的工具可采用：EXCEL（散点图/趋势线；数据分析/回归；数据分析/方差分析）MINITAB

17

（回归/稳定性研究；回归/回归/拟合回归模型；协助/能力分析）。344、物料/设备/文件等相关因素风险评估管理35物料风险评估管理举例：偏差：阳性对照品近一段时间结果显著低于之前的检测结果，参考品、阳性对照品均在有效期内，方法检测出现偏离的情况。调差分析：通过偏差调查，将所有的参数、物料对比发现，有一个关键物料换了厂家，没有做对比桥接试验，通过试验最后证实不同厂家的这个物料确实对这个结果有影响。反思总结：通过这个事，我们发现对一个研究方法而言，有些关键的物料影响是很大的，在研发期间，需要评估确定物料清单，不能随意变更，一旦变更厂家等信息需要进行变更评估，需要进行相应的对比桥接试验和再验证。36物料风险评估管理质量研究用物料标准品参考品试剂、耗材培养基对照品风险点是否影响研发数据可靠性？是否影响研发数据完整性？是否影响研发数据真实性？是否影响研发数据可追溯性？确定物料清单，不能随意变更；增加关键物料备份；物料分级分类管理；物料领用台账管理；了解物料理化性质，说明书；

了解物料质量标准和检测方法；了解物料的稳定性和安全性；研发期间，质量研究相关的物料的管理，基于QbD和全生命周期观，进行风险评估管理；不是很复杂的，我们一般采取清单式的风险评估。全生命周期观QbD 清单式风险评估37物料风险评估管理序号关键性物料评定原则1对检测结果产生影响，影响数据可靠性的试剂2对检测结果产生影响，影响数据可靠性的耗材3标准品、参考品、对照品4根据研发项目自己的特点，评估出其他的关键性试剂及耗材质量研究和检测用的关键性物料纳入项目的《关键性物料、试剂及耗材清单》，进行签批。《关键性物料、试剂及耗材清单》在关键批生产前审核确认或更新，如有重大工艺变化需启动即时更新。关键性物料需要QA审核进行合格供应商管理，需要QA纳入放行管理。38物料风险评估管理物料清单物料清单；物料分级评估；定期物料盘点物料数量跟踪；物料年计划、月计划根据项目计划制定物料年计划；根据年计划结合实际调整月计划；关键物料采购进度协调；物料出入库管理领取物料时受控；台账登记物料储存和使用管理分类分区存放；防潮、防虫害等储存；物料销毁处理过期物料；报废物料；按销毁流程处理除了上述需要考虑的风险，我们也还要考虑：1.物料管理是否影响项目进度的风险？2.

物料是否存放不当对数据可靠性有影响？3.物料是否不能追溯对数据真实性、数据完整性有影响？39设备仪器风险评估管理序号是否关键的评估原则1是否产生数据，用于判定产品放行？2是否影响关键结果检测方法的重