急性细菌性脑膜炎诊疗指南

急性细菌性脑膜炎诊疗指南急性细菌性脑膜炎是由细菌感染引起的脑膜急性炎症性疾病，可累及软脑膜、蛛网膜及脑脊液循环系统，具有起病急、进展快、致残率和死亡率高的特点。早期识别、规范诊疗是改善预后的关键。以下从流行病学特征、致病机制、临床表现、辅助检查、诊断与鉴别诊断、治疗原则及并发症管理等方面进行系统阐述。一、流行病学特征急性细菌性脑膜炎可发生于各年龄段人群，但不同年龄组的好发致病菌及易患因素存在显著差异。新生儿（0-28天）以B组链球菌（GBS）、大肠杆菌、李斯特菌为主，主要与围产期感染、产道定植菌上行感染或出生后环境接触有关；婴幼儿（1个月-5岁）最常见肺炎链球菌（约50%）、流感嗜血杆菌b型（Hib，疫苗普及后发病率显著下降）及脑膜炎奈瑟菌（脑膜炎球菌），与免疫系统发育不完善、密切接触（如托幼机构）相关；成人（18-60岁）以肺炎链球菌（占60%-80%）和脑膜炎球菌为主，后者多见于聚集性场所（如军营、学校）；老年人（＞60岁）及免疫功能低下者（如糖尿病、恶性肿瘤、长期使用免疫抑制剂、HIV感染）则需警惕肺炎链球菌、李斯特菌、革兰阴性杆菌（如大肠杆菌、克雷伯菌）及需氧性链球菌感染，免疫屏障功能减退是重要诱因。全球范围内，急性细菌性脑膜炎年发病率约为3-10/10万，发展中国家高于发达国家。死亡率因致病菌和治疗时机而异：肺炎链球菌脑膜炎死亡率约15%-25%，脑膜炎球菌约5%-10%，李斯特菌可达30%。幸存者中约30%遗留神经系统后遗症（如智力障碍、癫痫、听力丧失），婴幼儿及治疗延迟者风险更高。二、致病机制与感染途径细菌突破宿主防御屏障进入中枢神经系统（CNS）是发病的核心环节。主要感染途径包括：1.血行播散：最常见途径。细菌通过上呼吸道、皮肤黏膜或肠道感染进入血液循环，形成菌血症后突破血脑屏障（BBB）。血脑屏障损伤（如病毒感染、缺氧、外伤）或细菌毒力因子（如肺炎链球菌的荚膜多糖、脑膜炎球菌的脂寡糖）可促进这一过程。2.直接扩散：邻近感染灶（如中耳炎、鼻窦炎、乳突炎、颅骨骨髓炎）或颅脑外伤（包括手术、腰椎穿刺）导致细菌直接侵入蛛网膜下腔。约10%-20%病例由鼻窦炎或中耳炎蔓延引起，颅骨骨折伴脑脊液漏者感染风险增加10-20倍。3.隐源性感染：部分病例无明确感染灶，可能与微创伤或亚临床菌血症相关。细菌在蛛网膜下腔大量增殖并释放内毒素、外毒素及炎症介质（如TNF-α、IL-1β），引发剧烈炎症反应，表现为脑膜充血、水肿，脑脊液（CSF）中中性粒细胞浸润，血管通透性增加导致脑水肿、颅内压升高，严重时可出现脑疝、脑梗死或弥漫性血管内凝血（DIC）。三、临床表现典型表现为“三联征”：发热（＞38℃）、头痛（剧烈、持续性）、颈项强直（脑膜刺激征），常伴恶心、呕吐（颅内压增高所致）、意识障碍（嗜睡、昏睡甚至昏迷）。部分患者出现癫痫发作（20%-30%）、局灶性神经功能缺损（如偏瘫、失语）或颅神经麻痹（如第Ⅲ、Ⅵ、Ⅶ对颅神经受累）。不同人群临床表现存在差异：-婴幼儿：因前囟未闭，脑膜刺激征可不典型（仅表现为前囟隆起、张力增高），常见易激惹、拒食、尖叫、呼吸不规则或体温不稳定（低体温更常见）。约50%出现惊厥，部分病例以呼吸暂停或休克为首发表现。-老年人：症状常不典型，发热可能轻微或缺失，头痛、颈项强直发生率降低（分别约50%、30%），而意识障碍（如谵妄、嗜睡）、精神异常（如淡漠、幻觉）或跌倒发作更突出，易被误诊为脑血管病或感染性脑病。-免疫功能低下者（如HIV、化疗患者）：炎症反应受抑制，发热、脑膜刺激征可能缺如，仅表现为进行性意识障碍或局灶性神经功能缺损，病情进展更隐匿但更凶险。脑膜炎球菌脑膜炎（流行性脑脊髓膜炎）具有特征性皮肤表现，约70%患者出现瘀点或瘀斑（直径1-2mm，压之不褪色），多见于躯干、下肢及黏膜，严重者融合成大片紫癜（提示DIC）。四、辅助检查（一）脑脊液检查（关键诊断依据）腰椎穿刺（LP）获取CSF进行常规、生化及病原学检测是确诊的金标准。需注意：若存在颅内压显著增高（如意识障碍、视乳头水肿、局灶神经体征）或脑疝风险（如瞳孔不等大、呼吸不规则），应先完善头颅CT/MRI排除占位性病变，再谨慎行LP，避免诱发脑疝。1.常规与生化：-压力：显著升高（＞180mmH₂O，正常80-180mmH₂O），严重者可达400mmH₂O以上。-白细胞计数：通常＞1000×10⁶/L（正常0-5×10⁶/L），以中性粒细胞为主（占80%-95%）。-蛋白质：升高（＞1g/L，正常0.15-0.45g/L），严重时可达5-10g/L（提示脑膜炎症及血脑屏障破坏）。-葡萄糖：降低（＜2.2mmol/L或低于血糖的40%，正常2.5-4.4mmol/L），因细菌消耗及转运障碍所致。-氯化物：轻度降低（正常118-130mmol/L），与低钠血症或CSF中蛋白质升高有关。2.病原学检测：-涂片革兰染色：阳性率约60%-90%，结果可快速指导初始抗菌治疗（如革兰阳性双球菌提示肺炎链球菌，革兰阴性双球菌提示脑膜炎球菌，革兰阴性杆菌提示肠杆菌科）。-细菌培养：需在使用抗生素前采集，阳性率约50%-70%，培养阳性需行药敏试验以调整治疗。-抗原检测：乳胶凝集试验或酶联免疫吸附试验（ELISA）可检测Hib、肺炎链球菌、脑膜炎球菌、B组链球菌及大肠杆菌K1抗原，适用于已使用抗生素但培养阴性者。-分子生物学检测：聚合酶链反应（PCR）可快速检测细菌DNA（如16SrRNA基因扩增），灵敏度高（＞90%），尤其适用于早期或已抗感染治疗的病例。（二）影像学检查1.头颅CT：用于排除颅内占位（如脑脓肿、硬膜下积脓）、出血或脑水肿。早期可无异常，进展期可见脑膜强化（增强扫描）、脑室缩小（脑水肿）或脑室扩大（脑积水）。2.头颅MRI：敏感性高于CT，可清晰显示脑膜强化（T1加权增强序列）、脑实质炎症（T2加权高信号）、静脉窦血栓（DWI序列）及颅神经受累。（三）其他检查血常规提示白细胞计数升高（中性粒细胞为主），C反应蛋白（CRP）及降钙素原（PCT）显著升高（PCT＞2ng/mL高度提示细菌感染）。血培养阳性率约20%-50%，与CSF培养结果一致时可明确致病菌。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准符合以下3项中2项可临床诊断，CSF病原学阳性可确诊：1.急性起病，发热伴脑膜刺激征（颈项强直、克氏征或布氏征阳性）或意识障碍；2.CSF白细胞计数＞1000×10⁶/L（中性粒细胞为主），蛋白质升高，葡萄糖降低；3.血或CSF病原学检测阳性（涂片、培养或PCR）。（二）鉴别诊断1.病毒性脑膜炎：起病较急但病情较轻，发热、头痛程度较轻，脑膜刺激征明显但无显著意识障碍。CSF白细胞计数多＜1000×10⁶/L（以淋巴细胞为主），蛋白质轻度升高（＜1g/L），葡萄糖正常。病原学检测（如HSV、肠道病毒PCR）可确诊。2.结核性脑膜炎：起病隐匿（病程＞2周），低热、盗汗、乏力等全身症状明显，脑膜刺激征出现较晚。CSF白细胞计数50-500×10⁶/L（淋巴细胞为主），蛋白质显著升高（1-5g/L），葡萄糖降低（＜2.2mmol/L），氯化物明显降低（＜110mmol/L）。抗酸染色阳性率低（约10%-30%），结核菌素试验（PPD）或γ-干扰素释放试验（IGRA）阳性支持诊断。3.隐球菌性脑膜炎：多见于免疫功能低下者（如HIV），起病缓慢（数周至数月），头痛剧烈但发热轻。CSF白细胞计数轻至中度升高（以淋巴细胞为主），墨汁染色或隐球菌抗原检测阳性可确诊。4.蛛网膜下腔出血（SAH）：突发剧烈头痛（“一生中最剧烈头痛”），伴恶心、呕吐，脑膜刺激征明显，但无发热（除非合并吸收热）。CSF呈均匀血性，红细胞计数显著升高，蛋白质轻度升高，葡萄糖正常。头颅CT可见脑池、脑沟高密度影。六、治疗原则（一）一般支持治疗1.生命体征监测：持续心电监护，密切观察意识、瞳孔、呼吸及肢体活动变化，警惕脑疝（如一侧瞳孔散大、呼吸不规则）。2.控制颅内压（ICP）：抬高床头30°促进静脉回流；甘露醇（0.25-1g/kg，每4-6小时静脉滴注）或高渗盐水（3%氯化钠，100-150mL/次）降低ICP；过度通气（维持PaCO₂30-35mmHg）可短期降低脑血流量；严重脑水肿者可考虑去骨瓣减压术（需神经外科评估）。3.退热与镇痛：物理降温（冰袋、降温毯）或对乙酰氨基酚（10-15mg/kg，每4-6小时）控制体温（目标37-38℃），避免高热加重脑代谢；头痛剧烈者可予布洛芬（400-800mg，每6-8小时）或小剂量吗啡（需监测呼吸）。4.营养支持：昏迷或吞咽困难者予鼻饲或静脉营养，保证热量（30-35kcal/kg·d）及蛋白质（1.2-1.5g/kg·d）摄入；维持水电解质平衡（警惕低钠血症，多因抗利尿激素分泌异常综合征，限水至1000-1500mL/d，严重者补钠）。（二）抗菌治疗（核心措施）1.经验性治疗：需在获取CSF标本后立即开始，延迟治疗（＞1小时）显著增加死亡率。选择能透过血脑屏障、对常见致病菌（肺炎链球菌、脑膜炎球菌、Hib、李斯特菌、革兰阴性杆菌）敏感的广谱抗生素。具体方案根据年龄及危险因素调整：-新生儿（0-28天）：氨苄西林（100-150mg/kg，每6小时）+头孢噻肟（50mg/kg，每6-8小时）或庆大霉素（2.5mg/kg，每8小时），覆盖GBS、大肠杆菌、李斯特菌。-婴幼儿（1个月-5岁）：头孢曲松（50-75mg/kg，每12小时）或头孢噻肟（50mg/kg，每6小时）+万古霉素（15mg/kg，每6小时），覆盖肺炎链球菌（可能耐青霉素）、Hib、脑膜炎球菌。-成人（18-60岁）：头孢曲松（2g，每12小时）或头孢噻肟（2g，每4小时）+万古霉素（15-20mg/kg，每8-12小时），针对肺炎链球菌（耐药率约10%-30%）及脑膜炎球菌。-老年人（＞60岁）/免疫低下者：氨苄西林（2g，每4小时）+头孢曲松（2g，每12小时）+万古霉素（同上），覆盖李斯特菌、肺炎链球菌及革兰阴性杆菌。2.目标治疗：根据病原学及药敏结果调整方案：-肺炎链球菌：青霉素敏感（MIC≤0.06μg/mL）者予青霉素G（2000万-2400万U/d，分6次）或氨苄西林；中介（MIC0.1-1μg/mL）或耐药（MIC≥2μg/mL）者予头孢曲松/头孢噻肟（剂量同上），高度耐药时加用万古霉素（目标血药谷浓度15-20μg/mL）。-脑膜炎球菌：青霉素G（2000万U/d）或头孢曲松（2g，每12小时），过敏者用氯霉素（50-75mg/kg·d，分4次）。-Hib：头孢曲松/头孢噻肟（敏感率＞95%），β-内酰胺酶阳性者需三代头孢。-李斯特菌：氨苄西林（2g，每4小时）+庆大霉素（1mg/kg，每8小时），青霉素过敏者用复方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP，10mg/kgSMZ，分2次）。-革兰阴性杆菌（如大肠杆菌）：头孢他啶（2g，每8小时）或美罗培南（2g，每8小时），耐药菌需根据药敏选择碳青霉烯类或哌拉西林-他唑巴坦。3.疗程：取决于致病菌：脑膜炎球菌7天，Hib7-10天，肺炎链球菌10-14天，李斯特菌及革兰阴性杆菌至少21天，合并脑脓肿或脑室炎时延长至4-6周。（三）糖皮质激素的应用早期使用可抑制炎症因子释放，减轻脑水肿及神经损伤，推荐用于肺炎链球菌脑膜炎（证据级别最高）及重症患者（如意识障碍、高颅压）。方案：地塞米松（0.15mg/kg，每6小时），首剂在抗生素前或同时使用，持续4天（若致病菌为Hib或脑膜炎球菌，可缩短至2-3天）。免疫功能低下者（如HIV）不推荐，可能增加继发感染风险。（四）并发症管理1.硬膜下积液/积脓：多见于婴幼儿（发生率约30%），表现为治疗后体温不退、前囟隆起或惊厥复发。头颅CT/MRI可见硬膜下低密度影，诊断性穿刺（积液量＞2mL或蛋白＞40g/L）可确诊。少量积液可自行吸收，大量（＞20mL）或有压迫症状者需反复穿刺引流（每日1次，至量＜5mL），积脓时予抗生素冲洗。2.脑积水：急性梗阻性脑积水（因炎症渗出物阻塞导水管或第四脑室）需紧急脑室引流；交通性脑积水（蛛网膜颗粒吸收障碍）可予乙酰唑胺（25-50mg/kg·d）减少CSF分泌，无效时行脑室-腹腔分流术。3.癫痫发作：急性期予地西泮（0.1-0.3mg/kg静脉注射）或劳拉西泮（0.05-0.1mg/kg）控制，持续状态用苯妥英钠（18-20mg/kg负荷量）；缓解后需长期抗癫痫治疗（如左乙拉西坦），6个月无发作可逐渐减量。4.颅神经损伤：以听力丧失最常见（肺炎链球菌脑膜炎发生率约30%），早期予神经营养药物（甲钴胺、维生素B1），永久性损伤需助听器或人工耳蜗。七、预后与随访预后与治疗时机、致病菌、患者年龄及并发症密切相关。发病24小时内接受有效抗菌治疗者死亡率可降至5%-10%，