甲状腺癌诊疗指南

甲状腺癌诊疗指南甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，近年来全球发病率呈持续上升趋势，其诊疗需结合病理类型、分期、分子特征及患者个体情况制定个体化方案。以下从流行病学特征、病理分型、诊断流程、治疗策略及长期随访管理等方面进行系统阐述。一、流行病学特征与危险因素甲状腺癌的发病存在显著性别差异，女性发病率约为男性的3-4倍，可能与雌激素水平、自身免疫性甲状腺疾病（如桥本甲状腺炎）高发相关。年龄分布呈双高峰，20-40岁为第一个高峰（以乳头状癌为主），50岁后为第二个高峰（部分为未分化癌或高侵袭性亚型）。全球范围内，甲状腺癌年发病率约为10-15/10万，中国城市地区发病率已跃居女性恶性肿瘤第7位，且近10年增长率超过200%，部分与高分辨率超声普及导致的早期病例检出增加有关。主要危险因素包括：①电离辐射暴露：儿童期头颈部外照射（如放疗）是明确致癌因素，剂量5-20Gy时风险显著升高；②遗传因素：家族性甲状腺髓样癌（FMTC）占髓样癌的25%，与RET原癌基因胚系突变相关；③碘摄入异常：缺碘地区滤泡状癌比例较高，高碘地区乳头状癌更常见；④甲状腺结节病史：直径>1cm的结节恶性风险约5%-15%，合并钙化、生长加速时风险增加；⑤其他：肥胖、糖尿病可能通过胰岛素抵抗等机制增加风险，但相关性尚需更多证据支持。二、病理分型与生物学行为甲状腺癌主要分为分化型甲状腺癌（DTC）、甲状腺髓样癌（MTC）和未分化癌（ATC）三大类，其中DTC占90%以上，包括乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC），二者生物学行为差异显著。1.乳头状甲状腺癌（PTC）占DTC的80%-90%，好发于年轻女性，典型病理特征为核呈毛玻璃样、核沟、核内假包涵体，常伴砂粒体。分子特征以BRAFV600E突变（约60%）、RET/PTC重排（儿童及辐射相关病例多见）为主。多数PTC生长缓慢，预后良好，10年生存率>90%，但部分亚型（如高细胞型、柱状细胞型、弥漫硬化型）侵袭性强，易发生淋巴结转移（初诊时颈部淋巴结转移率约50%-80%）和远处转移（肺、骨多见）。2.滤泡状甲状腺癌（FTC）占DTC的5%-15%，好发于中老年女性，病理以滤泡结构为主，需结合血管/包膜侵犯判断恶性（单纯滤泡腺瘤无侵犯）。分子特征以RAS突变（NRAS、HRAS、KRAS，约50%）、PAX8-PPARγ重排（约30%）为主。FTC较少发生淋巴结转移（<20%），但易通过血行转移至肺、骨，10年生存率约80%，血管侵犯≥4处或转移者预后差。3.甲状腺髓样癌（MTC）占甲状腺癌的2%-5%，起源于甲状腺滤泡旁C细胞，可分泌降钙素（CT）和癌胚抗原（CEA）。散发性MTC（约75%）多为单侧，RET基因体细胞突变（常见M918T）；遗传性MTC（约25%）为常染色体显性遗传，RET胚系突变（如C634R、C618S），常伴多发性内分泌腺瘤病（MEN2A/MEN2B）或FMTC。MTC易早期侵犯周围组织，淋巴结转移率>70%，远处转移多见于肝、肺、骨，5年生存率约70%，晚期病例预后差。4.未分化癌（ATC）占甲状腺癌的1%-2%，好发于60岁以上老年人，病理以梭形细胞、巨细胞或上皮样细胞为主，分化极差。分子特征常伴TP53突变、TERT启动子突变及PI3K/AKT通路激活。ATC具有高度侵袭性，多数患者初诊时已侵犯气管、食管或发生远处转移，中位生存期仅3-6个月，1年生存率<10%。三、规范化诊断流程甲状腺癌诊断需结合临床表现、影像学、细胞学及分子检测，强调多学科协作（MDT）评估。（一）临床表现与初始评估多数甲状腺癌无特异性症状，多因体检发现甲状腺结节或颈部包块就诊。部分患者以颈部淋巴结肿大（PTC常见）、声音嘶哑（喉返神经侵犯）、吞咽困难（食管受压）或呼吸困难（气管侵犯）为首发症状。触诊可及质硬、固定、活动度差的结节，伴颈部淋巴结肿大（直径>1cm、质硬、固定）提示恶性可能。（二）影像学检查1.超声检查为甲状腺结节评估的首选方法，推荐采用TI-RADS（甲状腺影像报告和数据系统）分类：-TI-RADS3类：良性可能（恶性风险<2%），建议6-12个月随访；-TI-RADS4类（4a：恶性风险2%-10%；4b：10%-50%；4c：50%-90%）及5类（恶性风险>90%）：需行细针穿刺活检（FNA）；-超声恶性特征：低回声/极低回声、边界不清/不规则、微钙化（直径<2mm）、纵横比>1、血流信号紊乱（内部及周边丰富血流）、颈部淋巴结异常（皮质增厚、囊性变、微钙化、血流异常）。2.超声弹性成像与超声造影可辅助判断结节硬度及血流灌注，对TI-RADS4类结节的鉴别诊断有一定价值，但不推荐作为常规检查。3.CT/MRI适用于评估肿瘤外侵（如侵犯气管、食管、喉返神经）、颈部淋巴结转移（尤其是Ⅵ区、Ⅱ-Ⅳ区）及远处转移（肺、骨）。增强CT可见甲状腺结节边界不清、强化不均，淋巴结转移表现为中心坏死、环形强化。4.核素扫描甲状腺静态显像（¹³¹I或⁹⁹ᵐTcO₄⁻）可判断结节功能：热结节（高功能）恶性风险<1%，冷结节（无功能）需进一步评估。因分辨率较低，已不作为首选。（三）细针穿刺活检（FNA）FNA是术前诊断甲状腺癌的金标准，推荐在超声引导下进行（提高取材准确性）。采用Bethesda细胞学分类系统：-Ⅰ类（无法诊断）：重复FNA；-Ⅱ类（良性）：6-12个月超声随访；-Ⅲ类（不典型增生/意义不明确的细胞非典型性，AUS/FLUS）：3-6个月随访或分子检测；-Ⅳ类（滤泡性肿瘤/可疑滤泡性肿瘤，FN/SFN）：需结合组织学侵犯判断，若超声无恶性特征可观察；-Ⅴ类（可疑恶性）：建议手术；-Ⅵ类（恶性）：直接手术。FNA假阴性率约2%-5%，与取材不足、细胞学家经验相关，对直径<1cm的结节（尤其是被膜下结节）需谨慎。（四）分子检测对FNA结果为AUS/FLUS（Ⅲ类）或FN/SFN（Ⅳ类）的结节，推荐进行分子检测以提高诊断准确性。常用标志物包括：-BRAFV600E突变：特异性>95%，提示PTC或ATC；-RAS突变：多见于FTC或滤泡性肿瘤，提示需关注包膜/血管侵犯；-RET/PTC重排：儿童或辐射相关PTC；-TERT启动子突变：与肿瘤侵袭性、复发转移相关；-多基因检测面板（如ThyroSeq）：可同时检测50+基因，敏感性约90%，特异性约85%。分子检测阳性（如BRAF突变）支持手术，阴性可考虑继续观察。（五）血清学检测-甲状腺功能（TSH、FT3、FT4）：评估是否合并甲亢/甲减，指导术前准备；-降钙素（CT）：MTC的特异性标志物，基础CT>100pg/mL高度提示MTC，需结合FNA；-癌胚抗原（CEA）：与MTC分期、预后相关，术后持续升高提示复发；-甲状腺球蛋白（Tg）：DTC术后监测指标（需结合TgAb，若TgAb阳性则Tg检测不可靠）。四、个体化治疗策略甲状腺癌治疗需根据病理类型、分期（AJCC第8版）、分子特征及患者意愿制定方案，强调“精准治疗”与“功能保留”平衡。（一）分化型甲状腺癌（DTC）1.手术治疗手术是DTC的主要治疗手段，术式选择需综合考虑肿瘤大小、位置、多灶性、淋巴结转移、远处转移及患者意愿。-腺叶切除：适用于低危单灶PTC（直径≤4cm，无包膜侵犯、淋巴结/远处转移，无辐射暴露史或家族史），术后需密切随访；-全甲状腺切除/近全甲状腺切除：适用于高危DTC（直径>4cm、多灶性、淋巴结转移、远处转移、辐射暴露史、家族性DTC），便于术后放射性碘（RAI）治疗及Tg监测；-淋巴结清扫：中央区淋巴结清扫（Ⅵ区）为DTC的常规操作（尤其是肿瘤直径>1cm或超声提示淋巴结转移）；颈侧区清扫（Ⅱ-Ⅳ区、Ⅴ区）仅在超声/病理证实侧区转移时进行，避免过度清扫导致的喉返神经损伤、甲状旁腺功能减退等并发症。2.放射性碘（¹³¹I）治疗RAI治疗通过甲状腺滤泡细胞钠碘转运体（NIS）摄取¹³¹I，清除残留甲状腺组织（清甲）及转移灶（清灶）。-清甲治疗：适用于高危DTC（如肿瘤>4cm、包膜侵犯、淋巴结转移≥5个、远处转移），中危DTC（如肿瘤1-4cm伴BRAF突变、淋巴结转移1-4个）可选择性应用，低危DTC（肿瘤≤1cm无高危因素）不推荐；-清灶治疗：用于无法手术切除的局部复发或远处转移（肺、骨），需满足病灶有摄碘功能（通过诊断性¹³¹I扫描或PET-CT评估）；-治疗前准备：停服左甲状腺素（L-T4）4-6周或注射重组人TSH（rhTSH）2次，使TSH>30mIU/L；低碘饮食（碘摄入<50μg/d）2周；-剂量选择：清甲通常30-100mCi，清灶根据转移灶大小调整（肺转移100-200mCi，骨转移200-250mCi）；-注意事项：治疗后需隔离（避免接触儿童、孕妇），监测唾液腺损伤（口干）、骨髓抑制（罕见），育龄女性需避孕6-12个月。3.TSH抑制治疗通过L-T4抑制TSH分泌，降低DTC复发风险，目标值根据复发风险分层（ATA指南）：-低危患者：TSH维持在0.5-2.0mIU/L（术后1-2年可更严格至0.1-0.5mIU/L）；-中危患者：TSH维持在0.1-0.5mIU/L；-高危患者：TSH维持在<0.1mIU/L；-老年患者或合并心血管疾病/骨质疏松者：目标值适当放宽，避免TSH过度抑制导致的心律失常、骨量丢失。4.靶向治疗适用于进展性、放射性碘难治性DTC（RR-DTC）：-仑伐替尼（Lenvatinib）：多靶点酪氨酸激酶抑制剂（抑制VEGFR1-3、FGFR1-4等），III期临床试验（SELECT）显示客观缓解率（ORR）64.8%，中位无进展生存期（PFS）18.3个月；-索拉非尼（Sorafenib）：ORR12.2%，PFS10.8个月；-安罗替尼（Anlotinib）：中国批准用于RR-DTC，ORR48.3%，PFS20.3个月；-治疗需监测高血压、蛋白尿、手足皮肤反应等副作用，定期评估疗效（每8-12周影像学检查）。（二）甲状腺髓样癌（MTC）1.手术治疗为MTC的唯一根治手段，推荐全甲状腺切除+中央区淋巴结清扫（Ⅵ区），若术前CT升高>400pg/mL或超声提示侧区淋巴结转移，需行颈侧区清扫。遗传性MTC（RET胚系突变）需根据突变类型决定手术时机：MEN2B（RETM918T）建议1岁内手术，MEN2A（RETC634R）建议5岁前手术，FMTC（低风险突变）可延迟至青春期后。2.靶向治疗进展性或转移性MTC推荐靶向治疗：-卡博替尼（Cabozantinib）：抑制RET、VEGFR2等，III期临床试验（EXAM）显示PFS11.2个月vs4.0个月（安慰剂）；-凡德他尼（Vandetanib）：抑制RET、EGFR、VEGFR2，III期临床试验（ZETA）显示PFS22.6个月vs16.4个月（安慰剂）；-塞尔帕替尼（Selpercatinib）：高选择性RET抑制剂，对RET融合/突变（包括M918T）有效，ORR69%（初治）/63%（经治）；-需监测QT间期延长（凡德他尼）、高血压、腹泻等副作用。3.其他治疗局部复发可考虑外放疗（如骨转移灶姑息放疗），化疗（如顺铂+多柔比星）仅用于快速进展的晚期病例，疗效有限。（三）未分化癌（ATC）ATC恶性程度极高，需多学科紧急干预：-手术：仅适用于局限性、可完全切除的早期病例（<5%），多数患者因侵犯周围组织无法手术；-放疗：外放疗（调强放疗/质子放疗）联合化疗（多柔比星、紫杉醇）可缓解局部症状，延长生存期；-靶向治疗：针对驱动基因（如BRAFV600E突变可用达拉非尼+曲美替尼，有效率约30%）、PD-L1阳性者可尝试免疫治疗（帕博利珠单抗），但总体疗效有限；-支持治疗：重点控制呼吸困难（气管切开）、出血（介入栓塞）、疼痛（阿片类药物），改善生活质量。五、长期随访与复发管理甲状腺癌随访的核心是早期发现复发/转移，调整治疗策略，同时关注治疗相关并发症（如甲减、甲状旁腺功能减退、心血管事件）。（一）随访内容1.临床评估：每3-6个月触诊甲状腺床及颈部淋巴结，关注声音、吞咽功能；2.血清学检测：-Tg（需TSH抑制状态或刺激状态，若TgAb阳性则监测TgAb变化）：DTC患者术后6-12个月测基础Tg，若>1ng/mL需警惕复发；-TSH：调整L-T4剂量，维持目标范围；-CT/CEA：MTC患者每3-6个月检测，持续升高提示复发；3.影像学检查：-颈部超声：每6-12个月，重点观察甲状腺床、Ⅵ区及侧区淋巴结（直径>8mm的淋巴结需FNA）；-¹³¹I全身扫描（WBS）：DTC患者清甲后1年及高危患者每2-3年进行，或在Tg升高但超声阴性时使用；-PET-CT：用于RAI阴性但Tg升高（“碘阴性，Tg阳性”）的转移灶定位；-胸/腹部CT：高危患者每1-2年评估肺、肝转移。（二）复发风险分层与随访间隔根据ATA指南，DTC复发风险分为低危、中危、高危，随访间隔调整如下：-低危：术后1-2年每6个月随访，之后每年1次；-中危：术后1年每3-6个月随访，之后每6-12个月；-高危：术后1年每3个月随访，之后每3-6