原发性肺癌诊疗指南(2025年版)

原发性肺癌诊疗指南(2025年版)原发性肺癌是起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2024年发布的全球癌症统计数据，肺癌新发病例占所有恶性肿瘤的11.4%，死亡病例占18%；在中国，肺癌发病率和死亡率亦居恶性肿瘤首位，且随着人口老龄化及环境因素变化，疾病负担持续加重。早期诊断与规范化治疗是改善患者预后的关键，本指南基于近年来循证医学证据及临床实践进展，结合中国人群特征，系统阐述原发性肺癌的诊疗规范。一、流行病学与危险因素原发性肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC占85%以上，包括腺癌（约50%）、鳞癌（约30%）及大细胞癌等；SCLC占10%-15%，恶性程度高，进展快。吸烟是最主要的危险因素，吸烟者肺癌风险较不吸烟者高10-20倍，且与吸烟量、烟龄呈正相关；被动吸烟（二手烟）可增加20%-30%的发病风险。其他危险因素包括环境暴露（如氡气、石棉、苯并芘、电离辐射）、慢性肺部疾病（如慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化）、遗传易感性（如EGFR、ALK等驱动基因突变家族史）及饮食因素（如维生素A缺乏）。近年来，非吸烟女性腺癌发病率上升显著，提示环境因素（如厨房油烟、空气污染）及激素水平可能参与发病。二、临床表现与筛查（一）临床表现肺癌早期多无特异性症状，约50%患者确诊时已属晚期。常见症状包括：1.局部症状：持续性咳嗽（80%-90%），多为刺激性干咳；痰中带血或咯血（约50%），为中央型肺癌常见表现；胸痛（30%-40%），呈钝痛或隐痛，侵犯胸膜时可为锐痛；呼吸困难（约30%），由肿瘤阻塞气道、胸腔积液或肺不张引起。2.全身症状：体重下降（30%-50%）、乏力、发热（肿瘤热或阻塞性肺炎）。3.转移症状：脑转移可致头痛、呕吐、癫痫；骨转移出现骨痛、病理性骨折；肝转移表现为肝区痛、黄疸；淋巴结转移可见颈部或锁骨上淋巴结肿大。4.副癌综合征：约10%患者出现，如肥大性骨关节病（杵状指、关节痛）、抗利尿激素分泌异常综合征（低钠血症）、库欣综合征（皮质醇增多）等，多见于SCLC。（二）筛查策略高危人群定义：年龄50-74岁，吸烟史≥20包年（包年=每天吸烟包数×吸烟年数），或戒烟时间＜15年；或有环境/职业暴露史（如石棉、氡、铍、铬、镉、硅、煤烟和煤烟灰）；或有一级亲属肺癌家族史；或合并COPD、弥漫性肺纤维化病史。推荐高危人群每年进行低剂量螺旋CT（LDCT）筛查。LDCT对早期肺癌（Ⅰ期）的检出率较胸部X线提高20%，可降低20%的肺癌死亡率。筛查流程：LDCT发现肺部结节后，根据结节大小、形态（实性、部分实性、磨玻璃）及生长速度进行风险评估。直径＜5mm的实性结节或纯磨玻璃结节（pGGN）建议12个月随访；5-10mm实性结节或部分实性结节（PSN）建议3-6个月复查；≥10mm结节或短期内增大、实性成分增加的结节需进一步行增强CT、PET-CT或活检。三、诊断与分期（一）影像学检查1.胸部增强CT：为肺癌定位、定性及分期的首选检查，可显示肿瘤大小、位置、与周围组织关系（如侵犯胸壁、纵隔）及淋巴结转移（短径≥10mm为可疑转移）。2.PET-CT：用于评估肿瘤代谢活性及全身转移（脑转移需结合MRI），对淋巴结分期（N分期）和远处转移（M分期）的准确性高于CT，推荐用于Ⅲ期及以上患者的术前评估或无法手术患者的分期。3.胸部MRI：对肺上沟瘤侵犯胸壁、臂丛神经及脑转移的诊断优于CT，可作为补充检查。（二）病理学诊断病理学是肺癌诊断的金标准，需明确组织学类型及分子特征。1.标本获取：-细胞学：痰细胞学（阳性率20%-30%，适用于中央型肺癌）、胸腔积液细胞学（阳性率50%-70%）。-组织学：支气管镜活检（中央型肺癌首选，阳性率70%-90%）、经皮肺穿刺活检（周围型肺癌，阳性率80%-90%，需注意气胸风险）、纵隔镜/胸腔镜活检（用于淋巴结或胸膜转移灶）。2.组织学分类：-NSCLC：腺癌（需检测TTF-1、NapsinA）、鳞癌（需检测p40、CK5/6）、大细胞癌（排除腺癌和鳞癌后诊断）；神经内分泌肿瘤（如类癌、大细胞神经内分泌癌）需结合神经内分泌标志物（Syn、CgA、CD56）。-SCLC：细胞小、核深染、胞质少，需与大细胞神经内分泌癌鉴别（后者细胞更大，核仁明显）。（三）分子检测所有NSCLC患者（腺癌、大细胞癌及不明确类型的NSCLC）均需进行分子检测，指导靶向治疗。检测项目包括：1.驱动基因：EGFR（19del、L858R、20ins等）、ALK（融合）、ROS1（融合）、MET（14号外显子跳跃突变、扩增）、RET（融合）、NTRK（融合）、KRAS（G12C突变）等。2.免疫治疗相关标志物：PD-L1表达（TPS评分，使用22C3、28-8等检测试剂盒）、肿瘤突变负荷（TMB，≥10Mut/Mb为高TMB）、微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）。检测方法推荐二代测序（NGS），可同时检测多个基因，减少标本消耗；若标本量有限，优先检测EGFR、ALK、ROS1。SCLC常规不推荐驱动基因检测，但可检测PD-L1表达以指导免疫治疗。（四）分期标准采用国际肺癌研究协会（IASLC）第9版TNM分期（2023年更新），适用于NSCLC；SCLC仍采用美国退伍军人管理局（VA）分期（局限期：肿瘤局限于一侧胸腔，可被单个放射野覆盖；广泛期：超出上述范围），但需结合TNM分期描述（如cT3N2M0归为局限期）。四、治疗治疗需遵循多学科团队（MDT）模式，根据病理类型、分期、分子特征及患者体能状态（PS评分）制定个体化方案。（一）非小细胞肺癌（NSCLC）1.Ⅰ-Ⅱ期（早期）：-手术治疗：首选解剖性肺叶切除+系统性淋巴结清扫（N1、N2淋巴结），可选择开胸或胸腔镜（VATS/机器人辅助），术后5年生存率ⅠA期＞90%，ⅠB期约70%，Ⅱ期约50%。-无法手术者（如PS≥2、严重心肺疾病）：立体定向放疗（SBRT），处方剂量50-60Gy/5次，3年局部控制率＞90%，疗效与手术相当。-辅助治疗：ⅠB期（肿瘤≥4cm）、Ⅱ期患者术后推荐含铂双药化疗（如顺铂+培美曲塞/紫杉醇），4周期；EGFR突变阳性患者（ⅠB-ⅢA期）可选择奥希替尼辅助治疗（3年DFS率83%vs化疗组44%）。2.Ⅲ期（局部晚期）：-可手术切除（ⅢA期，如N2单站淋巴结转移）：新辅助治疗（化疗+免疫，如卡铂+紫杉醇+帕博利珠单抗）后手术，术后继续免疫治疗1年；或术后同步放化疗（放疗剂量60Gy，2Gy/次）。-不可手术切除（ⅢB/ⅢC期）：同步放化疗（顺铂+依托泊苷/培美曲塞，放疗剂量60-66Gy）后，使用度伐利尤单抗巩固治疗（1年，中位OS47.5个月vs安慰剂组29.1个月）。-PD-L1TPS≥50%且无驱动基因患者：可考虑免疫单药（帕博利珠单抗）联合放疗（需评估放射性肺炎风险）。3.Ⅳ期（晚期）：-驱动基因阳性：-EGFR突变：19del/L858R首选奥希替尼（中位PFS18.9个月）；20ins突变首选莫博赛替尼（ORR28%）或伏美替尼（ORR60.8%）；耐药后检测T790M突变，阳性者继续奥希替尼，阴性者化疗±抗血管生成治疗（如贝伐珠单抗）。-ALK融合：首选阿来替尼（中位PFS34.8个月），耐药后可换用洛拉替尼（对ALKG1202R突变有效）。-ROS1融合：首选恩曲替尼（中位PFS17.7个月）或克唑替尼（中位PFS19.2个月）。-KRASG12C突变：首选索托拉西布（ORR37.1%）或阿达格拉西布（ORR43%），联合PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）可提高疗效（ORR72%）。-无驱动基因：-PD-L1TPS≥50%：帕博利珠单抗单药（中位OS26.3个月）；-PD-L1TPS1%-49%：帕博利珠单抗+化疗（顺铂+培美曲塞/紫杉醇）；-PD-L1TPS＜1%或无法检测：化疗+免疫（如卡瑞利珠单抗+顺铂+紫杉醇）或化疗+抗血管生成（贝伐珠单抗+顺铂+培美曲塞）。-脑转移：EGFR/ALK阳性患者首选靶向治疗（奥希替尼、阿来替尼可透过血脑屏障）；多发脑转移或症状明显者，先行全脑放疗（WBRT）或立体定向放射外科（SRS），再系统治疗。（二）小细胞肺癌（SCLC）1.局限期（LD-SCLC）：同步放化疗（依托泊苷+顺铂，放疗剂量45Gy/30次，分2次/天）为标准方案，3年OS率约30%；PS评分0-1且无放疗禁忌者，推荐序贯免疫治疗（阿替利珠单抗或度伐利尤单抗）。2.广泛期（ED-SCLC）：一线治疗为化疗+免疫（依托泊苷+卡铂+阿替利珠单抗/度伐利尤单抗），中位OS12.8-13.0个月；PS评分2者单用化疗（依托泊苷+顺铂/拓扑替康）。3.二线治疗：一线治疗后＜6个月复发者，首选拓扑替康（口服或静脉）、伊立替康或安罗替尼（中位PFS4.8个月）；＞6个月复发者，可重复原方案或换用免疫治疗（如纳武利尤单抗，ORR10%-15%）。五、支持治疗与随访（一）支持治疗1.症状管理：-疼痛：按WHO三阶梯镇痛原则，轻度疼痛用非甾体类抗炎药（如布洛芬），中度用弱阿片类（如曲马多），重度用强阿片类（如吗啡、芬太尼透皮贴），同时治疗骨转移（双膦酸盐、地诺单抗）。-呼吸困难：吸氧、支气管扩张剂（如沙丁胺醇）、糖皮质激素（如地塞米松），胸腔积液者行胸腔穿刺引流+胸膜固定术（滑石粉）。-咯血：小量咯血用止血药物（如氨甲环酸），大咯血（＞200ml/24h）需介入栓塞或手术。2.营养支持：体重下降＞5%或BMI＜18.5kg/m²者，给予高蛋白饮食（1.2-2.0g/kg/d），必要时肠内/肠外营养；食欲减退者使用甲地孕酮（160mg/d）。3.心理干预：焦虑/抑郁发生率约30%，需心理评估（如PHQ-9量表），必要时联合抗抑郁药（如舍曲林）。（二）随访所有患者治疗后需定期随访，监测复发转移及治疗相关毒性。-术后患者：前2年每3-6个月随访1次（胸部CT、肿瘤标志物CEA、CYFRA21-1），第3-5年每6-12个月1次，5年后每年1次；-晚期患者：每2-3个月评估疗效（RECIST1.1标准），疾病稳定后每3-4个月随访；-放疗患者：注意放射性肺炎（治疗后3-6个月高发）、放射性食管炎的监测；-靶向治疗患者：定期检测肝肾功能（如EGFR-TKI的肝毒性）、皮肤反应（如痤疮样皮疹）；-免疫治疗患者：监测免疫相关不良反应（irAEs），如肺炎（发生率3%-5%）、结肠炎（腹泻）、甲状腺功能异常（TSH每3个月检测）。六、特殊人群管理1.老年患者（≥70岁）：需进行老年综合评估（CGA），包括体能状态、合并症（如心脏病、糖尿病）、认知功能。PS0-1者可耐受标准剂量化疗/靶向治疗；PS2者减量或单药治疗（如吉西他滨单药化疗、厄洛替尼靶向治疗）。2.妊娠合并肺癌：妊娠早期（＜12周）建议终止妊娠；中晚期（≥12周）优先手术（避开孕早期），放疗/化疗推迟至分娩后