Basket试验的统计设计策略与终点分析

Basket试验的统计设计策略与终点分析演讲人01.Basket试验的统计设计策略02.Basket试验的终点分析策略目录Basket试验的统计设计策略与终点分析1.引言：Basket试验在精准医疗时代中的定位与挑战作为一名长期致力于肿瘤临床研发的统计学家，我深刻体会到传统临床试验模式在精准医疗时代面临的困境。当靶向治疗、免疫治疗等基于生物标志物的疗法逐渐成为主流，“一刀切”的按瘤种分期设计已难以满足临床需求——同一基因突变可能跨越多种瘤种（如NTRK融合可见于乳腺癌、肺癌、结直肠癌等），而传统单瘤种试验不仅耗时耗力，更可能因特定瘤种患者入组困难导致试验失败。Basket试验（篮子试验）应运而生，其核心逻辑是“以生物标志物为核心入组标准，跨越传统瘤种界限”，旨在高效评估靶向药物在特定基因突变人群中的疗效与安全性。然而，Basket试验的设计与分析充满挑战：一方面，其“多瘤种、多中心、异质性人群”的特征对统计假设、样本量计算、终点选择提出更高要求；另一方面，生物标志物的异质性（如突变丰度、共突变状态）、不同瘤种的自然病程差异，都可能影响疗效解读。本文将从统计设计策略与终点分析两个维度，结合个人参与的多项Basket试验经验，系统探讨如何通过科学的设计与分析，最大化Basket试验的临床价值与统计可靠性。01Basket试验的统计设计策略Basket试验的统计设计策略统计设计是Basket试验的“骨架”，直接决定试验能否回答核心科学问题与临床需求。与传统试验相比，Basket试验的设计需更注重“生物标志物驱动的入组逻辑”“亚组间的异质性控制”以及“统计假设的严谨性”。以下从核心设计要素、设计类型选择、样本量计算、多重性问题四个层面展开分析。1Basket试验的核心设计要素Basket试验的设计需首先明确三大核心要素：入组标准、终点指标与对照设置，三者共同构成试验的“底层逻辑”。1Basket试验的核心设计要素1.1入组标准：以生物标志物为核心，兼顾临床可行性Basket试验的入组标准与传统试验最显著的区别在于“以生物标志物（如特定基因突变、融合、表达）为主要依据，而非传统瘤种分期”。例如，针对EGFRexon20ins突变的Basket试验，可能纳入非小细胞肺癌、胃癌、头颈鳞癌等多种瘤种患者，唯一共同点是存在EGFRexon20ins突变。然而，仅靠生物标志物定义入组人群可能导致人群异质性过大——例如，同一EGFR突变患者中，驱动基因阴性患者与阳性患者的治疗反应可能存在差异。因此，需在设计中“分层入组”或“限定关键临床特征”：-分层因素：根据瘤种、既往治疗线数、ECOG评分等关键临床特征进行分层，确保各亚组内人群同质性。例如，在NTRK融合蛋白的Basket试验中，我们按“瘤种（成人vs儿童）”“既往治疗（一线vs后线）”分层入组，避免儿童患者与成人患者混合导致的疗效偏倚。1Basket试验的核心设计要素1.1入组标准：以生物标志物为核心，兼顾临床可行性-排除标准：需明确排除可能干扰疗效评估的生物标志物状态，如合并其他驱动基因突变（如EGFR突变患者合并ALK融合）的患者，或因共突变导致靶向药耐药的患者。1Basket试验的核心设计要素1.2终点指标：以“快速、可量化”的疗效指标为核心Basket试验的终点选择需兼顾“科学严谨性”与“临床可操作性”。传统试验中，总生存期（OS）虽是金标准，但需较长时间随访，且易受后续交叉治疗影响；而客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）等“替代终点”因能快速评估疗效，成为Basket试验的主要终点。-主要终点：ORR是Basket试验最常用的主要终点，尤其适用于靶向治疗——其机制明确、缓解可量化（通过RECIST1.1标准），且能在较短时间内（如3-6个月）观察到疗效信号。例如，在拉罗替尼（Vitrakvi）的Basket试验中，ORR作为主要终点，快速验证了NTRK融合在多种瘤种中的广谱活性。-次要终点：包括疾病控制率（DCR）、PFS、OS、安全性等，其中PFS可反映肿瘤进展风险，OS则提供长期生存获益证据，二者共同构成疗效评价的“三角验证”。1Basket试验的核心设计要素1.3对照设置：单臂设计vs随机对照设计的抉择Basket试验的对照设置需权衡“伦理可行性”与“因果推断可靠性”。-单臂设计：当历史数据充分（如特定生物标志物人群的标准治疗方案明确且疗效已知），或探索性阶段（如首次验证某生物标志物的靶向疗效），单臂设计是常用选择。其优势在于入组快速、成本较低，但局限性在于无法完全排除“选择偏倚”（如入组患者预后可能优于历史人群）。例如，在KEYNOTE-158（帕博利珠单抗泛瘤种试验）中，单臂设计结合历史对照，成功验证了PD-L1CPS≥10人群的广谱疗效。-随机对照设计：当需更严格评估疗效（如与标准治疗对比），或历史数据不充分时，可采用随机对照（如2:1随机入组试验组vs标准治疗组）。其优势在于可通过随机化控制混杂因素，但挑战在于“入组困难”——同一生物标志物患者可能分散在多个瘤种，若每个瘤种单独随机，样本量需求大幅增加。1Basket试验的核心设计要素1.3对照设置：单臂设计vs随机对照设计的抉择为解决这一问题，可采用“伞形随机”（UmbrellaRandomization）或“平台试验”（PlatformTrial）设计，例如I-SPY2试验通过动态随机化，同时评估多种药物在不同生物标志物亚组中的疗效。2Basket试验的设计类型选择根据“是否允许中期调整”和“是否多阶段”，Basket试验可分为单阶段设计、两阶段设计、适应性设计三类，需根据试验目的（探索性vs确证性）、资源投入与风险承受能力选择。2Basket试验的设计类型选择2.1单阶段设计：高效但灵活性低单阶段设计是最简单的类型，预先设定样本量与无效/有效界值，一次性入组患者并分析结果。其优势在于设计简单、执行快速，适用于“生物标志物明确、预期疗效较高”的探索性试验。例如，针对某罕见突变（如RET融合）的Basket试验，若历史ORR仅10%，预期新药ORR可达30%，可通过单阶段设计快速验证疗效信号。然而，单阶段设计的局限性在于“无法根据中期结果调整”——若入组过程中发现安全性问题或疗效远低于预期，仍需完成全部入组，可能导致资源浪费。因此，其适用场景需满足：①生物标志物与疗效的关联已有较强前期证据；②样本量较小（如<100例）；③探索性目的为主。2Basket试验的设计类型选择2.2两阶段设计：平衡风险与效率的“黄金选择”两阶段设计通过“先入组小样本量，根据中期疗效决定是否继续入组”，有效控制资源浪费风险，是Basket试验中最常用的设计类型。其核心在于设定“无效界值（futilityboundary）”与“有效界值（efficacyboundary）”：-第一阶段：入组n1例，若观察到≤r1例缓解，则停止试验（无效）；若≥r2例缓解，则进入第二阶段。-第二阶段：再入组n2例，若总缓解例数≤r3，则判定无效；若≥r4，则判定有效。2Basket试验的设计类型选择2.2两阶段设计：平衡风险与效率的“黄金选择”经典的Simon两阶段设计是最常用方法，其通过优化n1、n2、r1、r2，在控制Ⅰ类错误（α）和把握度（1-β）的前提下，最小化总样本量。例如，在一项针对BRAFV600E突变的Basket试验中，我们设定α=0.05（单侧）、1-β=0.8，预期ORR=30%（vs历史10%），通过Simon两阶段设计确定第一阶段入组19例，若缓解例数≤3则停止，否则继续入组至总样本量46例，最终总缓解例数≥13则判定有效。两阶段设计的优势在于“灵活性”——若第一阶段发现疗效低于预期（如ORR仅15%），可提前终止试验，避免资源浪费；若疗效显著高于预期（如ORR达40%），则可通过扩大样本量进一步确证疗效。2Basket试验的设计类型选择2.3适应性设计：动态调整以应对不确定性适应性设计允许在试验进行中根据累积数据调整设计参数（如样本量、入组标准、终点指标），是Basket试验应对“生物标志物异质性”“瘤种间疗效差异”的高级策略。常见类型包括：-样本量重新估计（SSRP）：若中期分析显示疗效变异大于预期，可调整样本量。例如，在一项PD-1抑制剂泛瘤种试验中，预设ORR=25%，但中期发现部分瘤种ORR仅10%，而部分瘤种达40%，通过SSRP对低瘤种增加样本量、高瘤种减少样本量，最终在总样本量不变的情况下提高把握度。-无缝设计（SeamlessDesign）：将“探索性阶段”与“确证性阶段”无缝衔接。例如，第一阶段采用单臂设计探索疗效信号，若达到预设标准，自动进入第二阶段随机对照，无需重新启动试验。这种设计在平台试验（如NCI-MATCH）中广泛应用，可高效评估多种药物-生物标志物组合。2Basket试验的设计类型选择2.3适应性设计：动态调整以应对不确定性-贝叶斯适应性设计：通过贝叶斯模型动态更新疗效概率，允许根据累积数据调整入组策略。例如，针对某生物标志物，若瘤种A的疗效后验概率>90%，则优先增加瘤种A的入组；若瘤种B的疗效后验概率<10%，则停止入组。适应性设计的核心优势在于“降低试验不确定性”，但需注意“多重性问题”——每次调整设计参数都可能增加Ⅰ类错误，需通过“预先设定的调整规则”与“统计校正”控制误差。3样本量计算：在异质性与把握度间寻求平衡样本量计算是Basket试验设计的“灵魂”，其复杂度远超传统试验——需同时考虑“生物标志物人群的总体ORR”“不同瘤种的异质性效应”以及“多重比较校正”。3样本量计算：在异质性与把握度间寻求平衡3.1基于总体ORR的样本量计算若目标人群为“所有携带特定生物标志物的患者”（不考虑瘤种差异），可采用单样本ORR检验公式：\[n=\left[\frac{Z_{1-\alpha/2}\sqrt{p_0(1-p_0)}+Z_{1-\beta}\sqrt{p_1(1-p_1)}}{p_1-p_0}\right]^2\]其中，p0为历史对照ORR（如10%），p1为预期试验ORR（如30%），α为Ⅰ类错误（通常0.05），β为Ⅱ类错误（通常0.2，把握度80%）。例如，计算得n≈46例（两阶段设计则为第一阶段19例+第二阶段27例）。然而，这种方法忽略了“瘤种间疗效差异”——若不同瘤种的ORR波动较大（如瘤种AORR=40%，瘤种BORR=20%），则基于总体ORR计算的样本量可能导致部分亚组把握度不足。3样本量计算：在异质性与把握度间寻求平衡3.2考虑瘤种异质性的分层样本量计算为解决瘤种异质性问题，可采用“分层样本量计算”：先预设各瘤种的预期ORR（pi）与入组比例（wi），计算“加权平均ORR（pw）”，再根据pw计算总样本量，最后按比例分配至各瘤种。\[p_w=\sumw_ip_i\]\[n_{total}=\left[\frac{Z_{1-\alpha/2}\sqrt{p_w(1-p_w)}+Z_{1-\beta}\sqrt{p_1(1-p_1)}}{p_1-p_0}\right]^2\]\[n_i=n_{total}\timesw_i\]3样本量计算：在异质性与把握度间寻求平衡3.2考虑瘤种异质性的分层样本量计算例如，预设3个瘤种：瘤种A（ORR=40%，入组比例50%）、瘤种B（ORR=25%，入组比例30%）、瘤种C（ORR=15%，入组比例20%），则pw=0.5×0.4+0.3×0.25+0.2×0.15=0.295。若p0=0.15，p1=0.295，则ntotal≈126例，各瘤种样本量分别为63例、38例、25例。这种方法的局限性在于“预设pi与wi的准确性”——若实际入组比例与预设偏差较大（如瘤种C因入组困难仅入组5例），可能导致该亚组把握度不足。因此，需在设计中“预设各瘤种的最小样本量”，确保关键亚组（如高发瘤种）有足够的统计把握度。3样本量计算：在异质性与把握度间寻求平衡3.3多重比较校正下的样本量调整Basket试验常涉及“多个瘤种”或“多个生物标志物亚组”的比较，若直接进行多次假设检验，会显著增加Ⅰ类错误（如5个亚组比较，Ⅰ类错误可升至22.6%）。因此，需通过“多重比较校正”调整样本量。常用校正方法包括：-Bonferroni校正：将α除以比较次数（k），即α'=α/k。例如，5个亚组比较，α'=0.05/5=0.01，此时样本量需增加约30%（相比α=0.05）。-Hochberg法：按P值从小到大排序，若第i个P值≤α/(k-i+1)，则拒绝该假设及其后所有假设。该方法比Bonferroni更宽松，适用于“部分亚组可能无效”的场景。3样本量计算：在异质性与把握度间寻求平衡3.3多重比较校正下的样本量调整-FalseDiscoveryRate（FDR）控制：控制“错误拒绝假设的比例”（如q=0.05），适用于探索性试验，可平衡Ⅰ类错误与把握度。例如，在一项评估4个瘤种ORR的Basket试验中，若采用Bonferroni校正（α'=0.0125），则单阶段设计的样本量需从46例增至约60例（总样本量）。4多重性问题：从“校正”到“策略性设计”的应对多重性是Basket试验的“固有挑战”，不仅体现在“多亚组比较”，还可能来自“中期分析”“多终点指标”等。若处理不当，可能导致假阳性结果，误导临床决策。以下从“来源”与“应对策略”两方面展开。4多重性问题：从“校正”到“策略性设计”的应对4.1多重性的主要来源-亚组比较：不同瘤种、不同突变位点、不同治疗线数的亚组疗效比较，是最常见的多重性来源。例如，一项针对PIK3CA突变的Basket试验，可能比较乳腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌的ORR差异。-期中分析：两阶段设计或适应性设计中的期中分析，若未预先设定调整规则，可能增加假阳性风险。-多终点指标：同时分析ORR、PFS、OS等多个终点，若未校正，可能因“机会性显著”得出错误结论。4多重性问题：从“校正”到“策略性设计”的应对4.2多重性的应对策略-预先明确主要分析集与次要分析集：将“生物标志物总体人群”作为主要分析集，“各瘤种亚组”作为次要分析集，仅对主要分析集控制Ⅰ类错误，亚组分析视为探索性（无需校正）。例如，在KEYNOTE-158中，PD-L1CPS≥10的泛瘤种人群为主要分析集，各瘤种亚组分析仅报告点估计与置信区间，不进行统计检验。-层级检验策略（HierarchicalTesting）：按“科学重要性”排序检验假设，若前面的假设未通过，则不检验后续假设。例如，先检验“总体ORR是否优于历史对照”（α=0.05），若显著，再依次检验“瘤种A、瘤种B、瘤种C的ORR”（各亚组α=0.0167，Bonferroni校正）。这种方法可确保“全局Ⅰ类错误控制”。4多重性问题：从“校正”到“策略性设计”的应对4.2多重性的应对策略-贝叶斯分层模型：通过共享信息（borrowinginformation）减少亚组样本量需求。例如，采用“随机效应模型”，假设各瘤种的ORR服从正态分布（均数为总体ORR，方差为瘤间异质性），通过“总体数据”提升“小样本亚组”的估计精度。这种方法在“瘤种间疗效存在关联”时尤为有效。02Basket试验的终点分析策略Basket试验的终点分析策略科学的统计设计为Basket试验提供了“框架”，而严谨的终点分析则是“填充框架”的关键。Basket试验的终点分析需结合“生物标志物特性”“人群异质性”与“临床意义”，避免“为统计而统计”的误区。以下从终点选择、分析方法、亚组探索、生物标志物关联、敏感性分析五个层面展开。1终点选择：从“替代终点”到“临床获益”的验证如前所述，Basket试验的主要终点多为ORR、PFS等“快速替代终点”，但最终目标是验证“临床获益”（OS、生活质量等）。因此，终点分析需采用“从替代终点到临床获益的阶梯式验证策略”。1终点选择：从“替代终点”到“临床获益”的验证1.1主要终点：替代终点的科学选择ORR是Basket试验的首选主要终点，其优势在于“可量化、快速、敏感”，但需注意“缓解≠生存获益”——部分患者可能达到缓解但快速进展，或未缓解但长期疾病稳定。因此，ORR分析需结合“缓解深度”（如完全缓解CR率vs部分缓解PR率）与“缓解持续时间（DOR）”综合判断。PFS作为次要终点，可反映“肿瘤控制时间”，尤其适用于“缓解后易进展”的瘤种（如卵巢癌）。但PFS易受“影像学评估偏倚”影响，需采用独立影像学评估（IRRC）并统一评估标准（如RECIST1.1）。1终点选择：从“替代终点”到“临床获益”的验证1.2关键次要终点：OS与生活质量OS是确证性试验的“金标准”，但在Basket试验中，其解读需谨慎：一方面，Basket试验常纳入“后线治疗”患者，可能接受后续交叉治疗（如对照组患者换用试验药物），导致OS差异被稀释；另一方面，生物标志物人群的OS数据可能分散在多个瘤种，需长期随访（如3-5年）。生活质量（QoL）是体现“患者获益”的重要指标，尤其在“疾病控制但未显著延长OS”的场景下（如某些惰性淋巴瘤）。可采用EORTCQLQ-C30等量表，分析治疗前后QoL变化，结合ORR/PFS形成“疗效-安全性-生活质量”的综合评价体系。3.2终点分析方法：从单臂到随机，从描述到推断Basket试验的终点分析方法需根据“设计类型（单臂/随机对照）”与“终点类型（二分类/生存）”选择，核心是“控制偏倚”与“量化效应”。1终点选择：从“替代终点”到“临床获益”的验证2.1单臂试验的终点分析单臂试验的终点分析需重点解决“历史对照的选择偏倚”问题。-ORR分析：采用单样本Binomial检验，计算ORR的点估计（95%CI），并与历史对照ORR比较。例如，历史ORR=10%，试验入组50例，观察到15例缓解，ORR=30%（95%CI:18.5%-43.5%），单侧P<0.001，提示优于历史对照。-PFS分析：采用Kaplan-Meier法估计中位PFS，Log-rank检验与历史PFS比较。但需注意“历史PFS的异质性”——不同研究的人群、治疗方案、随访时间可能不同，建议采用“荟萃分析”获取更可靠的历史对照值。-置信区间法：若试验ORR的95%CI下限>历史ORR+10%（预设的临床意义界值），则判定“临床有效”。这种方法比单纯P值更直观，体现“效应量”的临床意义。1终点选择：从“替代终点”到“临床获益”的验证2.2随机对照试验的终点分析随机对照试验的终点分析需通过“分层分析”“协变量调整”控制混杂因素。-ORR分析：采用Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）检验，按“瘤种”“既往治疗线数”等分层因素校正，计算校正后的OR值与95%CI。例如，一项随机对照Basket试验中，试验组ORR=35%，对照组=15%，校正分层因素后OR=3.0（95%CI:1.8-5.0，P<0.001）。-PFS/OS分析：采用Cox比例风险模型，纳入“瘤种”“ECOG评分”“生物标志物突变丰度”等协变量，计算调整后的HR值（风险比）。若HR<1且95%CI不包含1，提示试验组更优。例如，试验组中位PFS=6.0个月，对照组=4.0个月，HR=0.6（95%CI:0.45-0.80），提示降低40%的进展风险。3亚组分析：从“数据挖掘”到“临床解读”的升华亚组分析是Basket试验的“特色”，也是“双刃剑”——合理的亚组分析可揭示“生物标志物-疗效”的深层关联，而过度挖掘则可能产生“假阳性结果”。以下从“亚组选择”“分析方法”“结果解读”三方面展开。3亚组分析：从“数据挖掘”到“临床解读”的升华3.1亚组选择的“临床合理性”优先亚组分析应基于“临床前证据”“生物标志物机制”或“临床需求”预设，而非“数据驱动”。例如，在EGFR突变的Basket试验中，预设亚组可能包括：①突变类型（exon19delvsL858R）；②突变丰度（高vs低，如>10%vs≤10%）；③共突变状态（TP53野生型vs突变型）。这些亚组分析有助于回答“哪些患者更可能从治疗中获益”。避免“事后亚组分析”（如根据疗效高低分组）——这种分析易受“偶然性”影响，临床指导价值有限。3亚组分析：从“数据挖掘”到“临床解读”的升华3.2亚组分析的“统计谨慎性”原则-报告所有预设亚组：无论结果是否显著，均需报告预设亚组的效应量与置信区间，避免“选择性报告”（只报告阳性结果）。-避免过拟合：若亚组样本量过小（如<20例），则不进行统计检验，仅描述性分析。例如，某罕见瘤种仅入组10例患者，可报告ORR=20%（95%CI:2.5%-56.3%），但不进行P值检验。-交互效应检验：通过“亚组×治疗”的交互项判断亚组间疗效差异是否具有统计学意义。例如，检验“瘤种×治疗”的交互P值，若P<0.05，提示不同瘤种的疗效存在差异。3亚组分析：从“数据挖掘”到“临床解读”的升华3.3亚组结果的“临床解读”逻辑亚组分析结果需结合“生物学机制”“临床一致性”与“统计可靠性”综合解读：-生物学合理性：若亚组疗效差异符合已知机制（如高突变丰度的患者靶点表达更高，疗效更好），则结果可信度高。-临床一致性：若多个独立研究或真实世界数据支持该亚组疗效差异，则结果更具说服力。-统计可靠性：避免将“边缘显著”（如P=0.04）解读为“确证差异”，需结合置信区间宽度（小样本亚组的置信区间较宽，提示不确定性高）综合判断。3.4生物标志物与疗效的关联分析：从“标志物存在”到“标志物效能”Basket试验的核心是“生物标志物驱动的精准治疗”，因此需深入分析“生物标志物特征与疗效的关联”，回答“哪些生物标志物特征预测疗效”这一关键问题。3亚组分析：从“数据挖掘”到“临床解读”的升华4.1生物标志物特征的定义与量化生物标志物特征不仅包括“是否存在突变”，还需量化“突变丰度”“共突变状态”“蛋白表达水平”等。例如：01-突变丰度：通过NGS测序计算突变reads数/总reads数，分为“高丰度（>10%）”“低丰度（1%-10%）”“阴性（<1%）”。02-共突变状态：分析TP53、PIK3CA等共突变对EGFR靶向药疗效的影响。03-蛋白表达水平：通过IHC检测PD-L1表达（CPS或TPS），分为“高表达（≥50）”“中表达（1-49）”“低表达（<1）”。043亚组分析：从“数据挖掘”到“临床解读”的升华4.2关联分析方法-二分类生物标志物：采用Logistic回归，分析生物标志物状态（如突变阳性/阴性）与ORR的关联，计算OR值与95%CI。例如，高突变丰度患者的ORR=45%，低丰度=20%，OR=3.5（95%CI:1.8-6.8）。01-连续变量生物标志物：采用线性回归或限制立方样条（RCS），分析生物标志物水平（如突变丰度）与ORR/PFS的剂量-效应关系。例如，突变丰度每增加10%，ORR增加8%（P=0.02）。02-多生物标志物模型：采用机器学习（如随机森林、LASSO回归）构建预测模型，综合多个生物标志物特征预测疗效。例如，结合“突变丰度>10%”“TP53野生型”“ECOG=0-1”构建的模型，预测ORR的AUC达0.85。033亚组分析：从“数据挖掘”到“临床解读”的升华4.3生物标志物分析的“临床转化”价值生物标志物分析的目标是“指导临床用药”，因此需明确“预测标志物”与“预后标志物”的区别：-预测标志物：预测“治疗vs非治疗”的疗效差异（如EGFR突变预测EGFR-TKI疗效），其价值在于“筛选获益人群”。-预后标志物：预测“不治疗”的疾病风险（如TP53突变预测化疗耐药），其价值在于“判断疾病侵袭性”。Basket试验中，需重点分析“预测标志物”，并探索“标志物cutoff值”——例如，通过ROC曲线确定突变丰度的最佳cutoff值（如8%），以区分“高获益人群”与“低获益人群”。5敏感性分析：从“基线结果”到“稳健性验证”敏感性分析是终点分析的“最后一道防线”，通过“不同分析集”“不同统计方法”“不同假设”验证结果的稳健性，避免“单一分析结果偏倚”。5敏感性分析：从“基线结果”到“稳健性验证”5.1不同分析集的比较-意向治疗人群（ITT）：纳入所有随机化或入组患者，无论是否接受治疗。这是主要分析人群，反映“真实世界使用场景”的疗效。-符合方案人群（PP）：纳入完成治疗且符合试验方案的患者，可排除“不依从”对疗效的影响。若ITT与PP结果一致，提示结果稳健；若差异较大，需分析原因（如脱落患者预后较差）。