MSI-H结直肠癌免疫治疗中的联合用药方案优化

MSI-H结直肠癌免疫治疗中的联合用药方案优化演讲人CONTENTS引言：MSI-H结直肠癌的免疫治疗机遇与挑战现有免疫治疗方案的局限性：从单药到联合的必然选择MSI-H结直肠癌免疫治疗联合用药方案的核心策略联合用药方案的个体化考量：生物标志物与患者因素临床实践中的挑战与优化方向未来展望：走向精准化与个体化的联合治疗模式目录MSI-H结直肠癌免疫治疗中的联合用药方案优化01引言：MSI-H结直肠癌的免疫治疗机遇与挑战引言：MSI-H结直肠癌的免疫治疗机遇与挑战作为结直肠癌（ColorectalCancer,CRC）中一种独特的分子亚型，微卫星高度不稳定（MicrosatelliteInstability-High,MSI-H）CRC约占所有CRC病例的15%，在Lynch综合征相关CRC中占比可达90%，而在散发性CRC中约占3-5%。其核心病理机制为错配修复基因（MMR）功能缺陷，导致DNA复制过程中微卫星序列插入或缺失错误累积，进而引发高肿瘤突变负荷（TMB-H，通常>10mut/Mb）和大量新抗原产生。这一独特的分子特征使其成为免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）最敏感的实体瘤类型之一。引言：MSI-H结直肠癌的免疫治疗机遇与挑战2017年，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗（Nivolumab）相继被FDA批准用于不可切除或转移性MSI-H/dMMRCRC的二线及以上治疗，开创了该亚型免疫治疗的新纪元。随后的KEYNOTE-177研究证实，帕博利珠单抗对比化疗用于MSI-H/dMMR转移性CRC的一线治疗，可显著延长无进展生存期（PFS：16.5个月vs8.2个月，HR=0.60）并降低疾病进展或死亡风险，且安全性更优。然而，尽管ICIs在MSI-HCRC中展现出持久的缓解潜力，仍有约40%-50%的患者存在原发性耐药，而获得缓解的患者中又有部分会在1-2年内出现继发性耐药。这种“响应-耐药”的临床困境，以及部分患者缓解深度不足的问题，提示我们需要通过联合用药策略进一步优化治疗方案。引言：MSI-H结直肠癌的免疫治疗机遇与挑战联合用药的核心逻辑在于：MSI-HCRC的肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）并非单纯“免疫激活”状态，而是存在复杂的免疫抑制网络——如调节性T细胞（Treg）浸润、骨髓来源抑制细胞（MDSC）募集、免疫检查点分子（如PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT）共表达、血管异常导致免疫细胞浸润障碍等。单一ICI难以全面打破这些抑制机制，而通过联合不同作用模式的药物，可能实现“1+1>2”的抗肿瘤效果。本文将从MSI-HCRC的分子特征与免疫微环境基础出发，系统分析现有免疫治疗方案的局限性，并深入探讨联合用药方案的核心策略、个体化考量与未来优化方向。二、MSI-H结直肠癌的分子特征与免疫微环境：联合用药的生物学基础MSI-H的核心分子机制：从MMR缺陷到免疫原性MSI-HCRC的根本病因是MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的胚系或体细胞突变，导致DNA错配修复功能失活。这一过程引发的“突变灾难”表现为基因组微卫星序列的长度改变，进而产生两类关键分子特征：1.高肿瘤突变负荷（TMB-H）：MSI-HCRC的TMB通常为MSS（微卫星稳定）CRC的10-20倍（约10-100mut/Mb），其中约60%的突变是无义或移码突变，能产生大量新抗原（neoantigens）。这些新抗原可被树突状细胞（DC）提呈给T细胞，激活特异性抗肿瘤免疫应答，这是ICIs疗效的基础。2.表观遗传异常与基因表达谱改变：MMR缺陷不仅影响DNA修复，还通过表观遗传学调控（如DNA甲基化异常）改变基因表达。例如，MLH1启动子甲基化不仅导致MSI-H表型，还会沉默抑癌基因（如CDKN2A），同时上调免疫抑制分子（如PD-L1）的表达。此外，MSI-HCRC中高频的TGFBR2、ACVR2A等基因突变，可能通过TGF-β信号通路促进免疫逃逸。MSI-H的核心分子机制：从MMR缺陷到免疫原性（二）MSI-HCRC的免疫微环境：并非“免疫浸润优势”的简单概念传统观点认为MSI-HCRC的TME以“淋巴细胞浸润丰富”为特征，但近年研究发现其免疫微环境呈现高度异质性，可分为“免疫炎症型”（Immune-Inflamed,I型）和“免疫排斥型”（Immune-Excluded,II型）两大类：1.I型TME（CD8+T细胞浸润丰富）：约占MSI-HCRC的40%-60%，表现为肿瘤实质内CD8+T细胞密度高、PD-1/PD-L1共表达阳性，这类患者对ICI单药响应率较高（可达60%-70%）。但即使在此类TME中，Treg细胞（FoxP3+）的比例也显著高于MSSCRC，其通过分泌IL-10、TGF-β抑制效应T细胞功能，构成“免疫刹车”。MSI-H的核心分子机制：从MMR缺陷到免疫原性2.II型TME（免疫细胞局限于间质）：约占40%-60%，表现为CD8+T细胞聚集在肿瘤间质中，难以浸润至肿瘤实质，可能与肿瘤血管异常（如VEGF过度表达导致的血管密度高但通透性差）、细胞外基质（ECM）沉积（如胶原蛋白交联）有关。这类患者对ICI单药响应率不足30%，需通过联合策略改善免疫细胞浸润。3.免疫抑制细胞的浸润：MSI-HCRC中MDSC（尤其是粒系MDSC,G-MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM,M2型）的比例显著升高，其通过分泌精氨酸酶-1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等分子耗竭精氨酸，抑制T细胞功能；同时，TAM分泌的CCL2、CXCL12等趋化因子进一步招募免疫抑制细胞，形成“免疫抑制闭环”。MSI-H的核心分子机制：从MMR缺陷到免疫原性4.免疫检查点分子的共表达：MSI-HCRC中不仅PD-1/PD-L1高表达，CTLA-4（在Treg细胞中高表达）、LAG-3（在耗竭T细胞中表达）、TIGIT（在NK细胞和T细胞中表达）等免疫检查点也呈共表达状态，单一ICI难以全面阻断这些抑制性信号。综上，MSI-HCRC的免疫微环境是“免疫原性高”与“免疫抑制强”并存的复杂网络，这为联合用药提供了明确的靶点——既要进一步增强抗原提呈和T细胞激活，又要打破免疫抑制细胞的浸润和功能抑制，同时改善肿瘤微环境的物理屏障。02现有免疫治疗方案的局限性：从单药到联合的必然选择ICI单药的疗效瓶颈：响应率与耐药问题尽管KEYNOTE-177研究证实帕博利珠单抗一线治疗MSI-HmCRC的PFS显著优于化疗，但仍有约40%的患者在一线治疗中未达到缓解（原发性耐药），而获得缓解的患者中位PFS仅16.5个月，提示部分患者存在早期进展。此外，长期随访数据显示，5年总生存率（OS）约60%，仍有40%的患者最终死亡，表明继发性耐药是普遍现象。ICI单药的疗效瓶颈：响应率与耐药问题原发性耐药的机制-免疫微环境“冷”特征：II型TME（免疫排斥型）患者对ICI单药响应率低，因免疫细胞无法有效浸润至肿瘤实质。01-免疫检查点分子冗余：即使PD-1被阻断，CTLA-4、LAG-3等其他检查点仍可抑制T细胞功能，导致“逃逸”。01-T细胞耗竭状态不可逆：部分患者肿瘤内T细胞已处于深度耗竭状态（表达TOX、NR4A等耗竭相关基因），单纯ICI难以逆转。01ICI单药的疗效瓶颈：响应率与耐药问题统计耐药的机制1-抗原提呈功能缺陷：长期ICI治疗后，肿瘤细胞可能通过下调MHC-I类分子表达，避免T细胞识别；或通过上调免疫检查点分子（如TIGIT）形成新的抑制通路。2-免疫抑制细胞扩增：治疗后Treg、MDSC等免疫抑制细胞比例进一步升高，抵消ICI的激活效应。3-克隆选择与进化：初始治疗中存在耐药克隆（如MMR基因野生化克隆、KRAS突变克隆），在ICI作用下逐渐成为优势克隆。化疗与靶向治疗在MSI-HCRC中的局限性在免疫治疗时代，化疗和靶向治疗在MSI-HCRC中的地位被重新审视，但单独应用仍存在明显不足：化疗与靶向治疗在MSI-HCRC中的局限性化疗的“双刃剑”作用化疗药物（如5-FU、奥沙利铂）通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原（如ATP、HMGB1），促进DC成熟和T细胞激活，这一效应理论上可与ICI协同。然而，化疗同时会损伤免疫细胞（如淋巴细胞减少），削弱抗肿瘤免疫应答；此外，MSI-HCRC对化疗的敏感性显著低于MSSCRC（ORR约10%-20%），难以作为单药主导治疗。化疗与靶向治疗在MSI-HCRC中的局限性靶向治疗的“精准不足”-抗EGFR单抗（西妥昔单抗、帕尼单抗）：仅适用于RAS/BRAF野生型MSSCRC，而MSI-HCRC中RAS突变率约30%-40%，且即使RAS野生型，抗EGFR治疗也难以带来显著生存获益（如CRYSTAL研究亚组分析）。-抗VEGF单抗（贝伐珠单抗、雷莫西尤单抗）：通过抑制血管生成改善肿瘤缺氧，理论上可促进免疫细胞浸润，但单药疗效有限（ORR约10%-15%），且可能通过减少血管密度进一步阻碍免疫细胞到达肿瘤实质。联合用药的必要性与优势基于上述局限性，联合用药成为MSI-HCRC免疫治疗的必然选择。其核心优势在于：-协同增强免疫应答：通过不同机制激活T细胞（如ICI联合化疗诱导ICD）、促进免疫细胞浸润（如抗VEGF联合ICI改善血管通透性）、抑制免疫抑制细胞（如CTLA-4抑制剂联合ICI清除Treg）。-克服耐药机制：针对原发性耐药的“免疫冷”微环境（如联合表观遗传药物恢复MHC表达）和继发性耐药的“克隆进化”（如联合靶向药物抑制耐药通路）。-扩大获益人群：通过个体化联合策略，使不同免疫微环境类型的患者均可从免疫治疗中获益。03MSI-H结直肠癌免疫治疗联合用药方案的核心策略免疫联合化疗：诱导免疫原性细胞死亡，打破免疫耐受化疗与ICI的联合是MSI-HCRC中最经典的策略之一，其协同效应主要源于化疗诱导的ICD。当肿瘤细胞受到化疗药物损伤时，可释放“危险信号”（DAMPs），如钙网蛋白（CRT）暴露（促进巨噬细胞吞噬）、ATP分泌（吸引DC迁移）、HMGB1释放（促进DC成熟）。这些过程增强了抗原提呈，使ICI能更有效地激活T细胞。免疫联合化疗：诱导免疫原性细胞死亡，打破免疫耐受优选化疗药物与方案-氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨）：作为CRC基石化疗药物，可诱导ICD且骨髓抑制作用相对较轻，适合联合ICI。-奥沙利铂：通过DNA损伤诱导ICD，但其神经毒性和骨髓抑制作用可能增加联合治疗的不良反应风险，需谨慎选择剂量（如减量或延长输注时间）。-伊立替康：拓扑异构酶抑制剂，可诱导ICD，但腹泻等不良反应发生率较高，需加强肠道管理。临床研究方面，NICHE-2研究评估了纳武利尤单抗+伊匹木单抗±化疗新辅助治疗早期dMMRCRC的疗效，结果显示病理完全缓解（pCR）率达67%，其中联合化疗组pCR率更高（75%vs60%）。KEYNOTE-651研究（正在进行中）探索了帕博利珠单抗+化疗（FOLFOX或FOLFIRI）一线治疗MSI-HmCRC的疗效，初步结果显示ORR达80%，高于ICI单药的60%。免疫联合化疗：诱导免疫原性细胞死亡，打破免疫耐受优化策略-序贯vs同步：新辅助治疗中同步联合可最大化诱导ICD效果；转移性患者中，若体能状态较差，可先化疗2-4周期后再联合ICI，降低毒性。-剂量调整：奥沙利铂在联合ICI时建议剂量减少25%（如85mg/m²），减少神经毒性；卡培他滨剂量可维持1000mg/m²bid，间歇期不变。免疫联合靶向治疗：靶向免疫抑制通路，重塑微环境免疫联合抗VEGF单抗：改善血管与基质屏障VEGF是肿瘤血管生成的关键因子，过度表达可导致血管异常（如迂曲、高密度、低通透性），阻碍CD8+T细胞浸润。抗VEGF单抗（如贝伐珠单抗）可通过“Normalize”肿瘤血管（增加通透性、减少迂曲），促进T细胞浸润；同时，VEGF本身具有免疫抑制作用（抑制DC成熟、诱导Treg分化），抗VEGF可逆转这一效应。临床研究证据：-KEYNOTE-659研究探索帕博利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗一线治疗MSI-HmCRC，ORR达75%，中位PFS14.7个月，显著高于历史对照；-MODUL研究评估纳武利尤单抗+贝伐珠单抗±伊匹木单抗治疗MSI-HmCRC，ORR达70%，且安全性可控。免疫联合靶向治疗：靶向免疫抑制通路，重塑微环境免疫联合抗EGFR单抗：针对RAS野生型的“双重打击”尽管抗EGFR单抗对MSI-HCRC单药疗效有限，但联合ICI可能通过协同激活T细胞发挥作用。抗EGFR单抗可抑制肿瘤细胞增殖，减少免疫抑制因子（如TGF-β）分泌；ICI则增强T细胞对EGFR阳性肿瘤细胞的杀伤。适用人群：RAS/BRAF野生型MSI-HmCRC（占比约60%-70%）。研究CheckMate-142的队列5显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗+西妥昔单抗治疗RAS野生型MSI-HmCRC，ORR达69%，中位OS未达到（但需注意该研究样本量较小，需更大规模验证）。免疫联合靶向治疗：靶向免疫抑制通路，重塑微环境免疫联合其他靶向药物-抗HER2单抗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）：适用于HER2扩增的MSI-HCRC（约5%），通过靶向HER2信号通路抑制肿瘤生长，同时可能增强ICI疗效（如HER2抑制剂可上调PD-L1表达）。-TGF-β抑制剂（如bintrafuspalfa，PD-1/TGF-β双特异性抗体）：TGF-β是MSI-HCRC中重要的免疫抑制因子，可促进Treg分化、抑制T细胞浸润。Ib期研究显示，bintrafuspalfa治疗MSI-HCRC的ORR达25%，联合ICI可进一步提高疗效。免疫联合免疫调节剂：多靶点阻断免疫抑制通路1.免疫联合CTLA-4抑制剂：清除Treg，增强T细胞激活CTLA-4主要表达于Treg细胞和初始T细胞，其通过与CD80/CDL-6结合抑制T细胞活化。CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）可清除肿瘤内Treg细胞，同时增强效应T细胞的增殖。经典研究：CheckMate-142的队列2评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗MSI-HmCRC，ORR达69%，3年OS率达79%，显著高于历史ICI单药数据。但该方案的不良反应（尤其是irAEs）发生率较高（3级irAEs约30%），需严格筛选患者（如PS评分0-1，无自身免疫疾病史）。免疫联合免疫调节剂：多靶点阻断免疫抑制通路2.免疫联合LAG-3/TIGIT抑制剂：阻断T细胞耗竭LAG-3（淋巴细胞激活基因-3）和TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域）是T细胞耗竭的关键检查点，MSI-HCRC中高表达。LAG-3抑制剂（如relatlimab）和TIGIT抑制剂（如tiragolumab）联合ICI可进一步逆转T细胞耗竭。研究进展：-RELATIVITY-047研究评估纳武利尤单抗+relatlimab治疗晚期实体瘤，MSI-H亚组ORR达50%；-SKYSCRAPER-01研究评估帕博利珠单抗+tiragolumab+化疗治疗实体瘤，MSI-H亚组ORR达70%。免疫联合免疫调节剂：多靶点阻断免疫抑制通路免疫联合IDO抑制剂：逆转色氨酸代谢抑制IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）是色氨酸代谢的关键酶，在MSI-HCRC中高表达，通过消耗色氨酸和产生犬尿氨酸抑制T细胞功能。IDO抑制剂（如epacadostat）联合ICI理论上可逆转免疫抑制。尽管III期ECHO-301研究在黑色素瘤中未显示获益，但在MSI-HCRC中，基于其作用机制的特异性，仍值得探索（如联合低剂量化疗诱导IDO表达上调）。免疫联合表观遗传药物：恢复抗原提呈功能MSI-HCRC中，MMR缺陷导致的表观遗传异常（如MLH1启动子甲基化、组蛋白修饰异常）可抑制MHC-I类分子表达和抗原提呈相关基因（如TAP1、LMP2）表达，使肿瘤细胞“隐形”于免疫系统。表观遗传药物（如DNA甲基化抑制剂阿扎胞苷、组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他）可逆转这些异常，增强抗原提呈。研究证据：-I期研究显示，阿扎胞苷+帕博利珠单抗治疗MSI-HmCRC，ORR达50%，且MHC-I类分子表达与疗效显著相关；-伏立诺他联合纳武利尤单抗治疗MSI-HCRC，ORR达40%，且可增加肿瘤内CD8+T细胞浸润。免疫联合肠道微环境调节：肠道-肿瘤轴的干预肠道菌群是调节抗肿瘤免疫的关键因素，MSI-HCRC患者肠道菌群多样性降低，有益菌（如产短链脂肪酸菌SCFAs）减少，而致病菌（如具核梭杆菌Fn）增加，后者通过激活TLR4/NF-κB通路促进免疫抑制。联合策略：-益生菌补充：如双歧杆菌、乳酸杆菌，可增强DC成熟和T细胞功能；-短链脂肪酸（SCFAs）：如丁酸钠，可抑制HDAC活性，促进Treg分化（需注意Treg的双向作用）；-抗生素预处理：针对Fn等致病菌，可改善ICI响应率（如小鼠模型显示Fn清除后抗PD-1疗效提升）。免疫联合肠道微环境调节：肠道-肿瘤轴的干预临床研究：NCI-1640研究评估益生菌（LactobacillusrhamnosusGG）联合帕博利珠单抗治疗MSI-HmCRC，ORR达60%，高于单药组的45%。04联合用药方案的个体化考量：生物标志物与患者因素生物标志物指导的精准联合联合用药并非“一刀切”，需基于患者的分子特征和免疫微环境类型选择最优方案：生物标志物指导的精准联合基础分子标志物-MSI状态：确认MSI-H是ICI治疗的前提，需通过PCR或NGI检测（NGI可同时提供TMB和突变谱信息）。-TMB水平：TMB越高，新抗原越多，ICI疗效越好（TMB>20mut/Mb的患者ORR可提高至70%以上）。-PD-L1表达：通过CPS评分（CombinedPositiveScore）评估，PD-L1高表达（CPS≥1）患者对ICI联合治疗响应率更高。生物标志物指导的精准联合免疫微环境分型标志物-CD8+T细胞密度：通过免疫组化（IHC）检测，CD8+T细胞浸润至肿瘤实质（而非仅间质）的患者，适合ICI联合化疗或抗VEGF；若仅间质浸润，可联合抗VEGF或表观遗传药物改善浸润。-Treg/CD8+比值：比值越高，免疫抑制越强，需联合CTLA-4抑制剂或IDO抑制剂。-MDSC/TAM标志物：如CD33（MDSC）、CD163（TAM）高表达，可联合抗CSF-1R抗体（如pexidartinib）清除免疫抑制细胞。生物标志物指导的精准联合耐药相关标志物-MMR状态转换：治疗后出现MMR从dMMR转为pMMR（即“免疫编辑”），提示耐药，需联合化疗或靶向药物。01-KRAS/BRAF突变：RAS突变患者抗EGFR单抗无效，可选择抗VEGF联合ICI；BRAFV600E突变患者可联合BRAF抑制剂（如Encorafenib）。02-抗原提呈相关基因突变：如B2M、TAP1突变，导致MHC-I类分子表达缺失，可联合表观遗传药物或过继性细胞治疗（如TCR-T）。03患者个体化因素体能状态与合并症-PS评分0-1分：可耐受“强强联合”（如ICI+CTLA-4抑制剂+化疗）；1-PS评分2分或老年患者（>70岁）：选择“温和联合”（如ICI+低剂量化疗或单药抗VEGF）；2-自身免疫性疾病：需评估疾病活动度，活动期患者避免ICI，稳定期可谨慎联合（如小剂量ICI）。3患者个体化因素治疗线数与既往治疗史-一线治疗：优先选择ICI+化疗±抗VEGF（如KEYNOTE-659方案）；-二线治疗：若一线未使用ICI，可ICI+CTLA-4抑制剂（如CheckMate-142方案）；若一线已使用ICI，可联合靶向药物（如抗HER2）或表观遗传药物。患者个体化因素肿瘤负荷与转移部位-高肿瘤负荷（如肝转移、肺转移广泛）：需快速控制肿瘤，选择ICI+化疗±抗VEGF；-寡转移（1-3个转移灶）：可考虑联合局部治疗（如手术、消融），即“全身免疫治疗+局部根治”策略。05临床实践中的挑战与优化方向联合用药的毒性管理：irAEs的叠加效应联合用药最显著的挑战是irAEs发生率升高，尤其是双重ICI（PD-1+CTLA-4）联合，3级irAEs发生率可达30%-40%，包括：-免疫相关性肺炎：发生率5%-10%，表现为咳嗽、呼吸困难，需激素治疗；-免疫相关性结肠炎：发生率10%-15%，表现为腹泻、腹痛，需激素或英夫利昔单抗；-免疫相关性内分泌疾病：如甲状腺功能减退（10%）、肾上腺功能不全（3%），需终身激素替代。管理策略：联合用药的毒性管理：irAEs的叠加效应11.治疗前评估：筛查自身免疫疾病史、基础肺/肠/肝功能；33.分级处理：1级irAEs可观察，2级需激素治疗，3-4级需停用ICI并大剂量激素冲击。22.治疗中监测：定期检测血常规、生化、炎症因子，症状出现时及时干预；治疗时机的选择：新辅助vs辅助vs姑息MSI-HCRC的治疗时机需根据疾病分期个体化选择：1-早期（II-III期）：新辅助免疫联合治疗可提高手术切除率和pCR率（如NICHE-2研究），减少远处转移风险；2-辅助治疗：术后联合免疫治疗可降低复发风险（如POLE/POLD1突变患者，辅助ICI可显著延长DFS）；3-转移性：优先考虑全身控制，若转化治疗有效，可考虑手术切除转移灶。4耐药后的序贯治疗策略对于耐药患者，需明确耐药机制（通过活检或ctDNA检测）：-免疫检查点分子上调：更换或联合新的检查点抑制剂（如TIGIT+PD-1）；-免疫微环境“冷”化：联合抗VEGF或表观遗传药物改善浸润；-克隆进化：针对新的突变靶点（如KRASG12C突变联合Sotorasib）。真实世界数据的积累与验证尽管临床研究显示联合用药的潜力，但真实世界患者（如老年、合并症多）的疗效和安全性可能与试验人群存在差异。需通过真实世界研究（如RWE数据库）验证不同联合方案的有效性，例如：-中国MSI-HCRC患者中，帕博利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗的ORR是否与西方人群一致；-老年患者（>75岁）中，低剂量ICI联合化疗的耐受性和疗效。06未来展望：走向精准化与个体化的联合治疗模式未来展望：走向精准化与个体化的联合治疗模式MSI-HCRC免疫治疗联合用药的未来方向，是基于多组学数据和人工智能的“精准联合”策略：新型免疫检查点靶点的发现与验证除PD-1/CTLA-4/LAG-3/TIGIT外，其他免疫检查点（如TIM-3、VISTA、B7-H3）