一碳代谢抑制剂增强免疫治疗效果

一碳代谢抑制剂增强免疫治疗效果演讲人01一碳代谢抑制剂增强免疫治疗效果02引言：免疫治疗的瓶颈与代谢调控的新机遇03一碳代谢的生物学特征及其在免疫微环境中的核心地位04一碳代谢抑制剂的作用机制：从代谢重编程到免疫微环境重塑05一碳代谢抑制剂联合免疫治疗的临床前与临床证据06挑战与展望：迈向精准代谢免疫治疗的新时代07结论：一碳代谢——免疫治疗的“新盟友”08参考文献（部分）目录01一碳代谢抑制剂增强免疫治疗效果02引言：免疫治疗的瓶颈与代谢调控的新机遇引言：免疫治疗的瓶颈与代谢调控的新机遇肿瘤免疫治疗通过激活机体自身免疫系统清除肿瘤细胞，已在多种恶性肿瘤中取得突破性进展，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用，显著改善了部分患者的预后。然而，临床响应率仍然有限，仅约20%-30%的患者能从中获益，耐药性及原发性无响应成为制约其疗效的关键瓶颈。近年来，肿瘤代谢重编程作为肿瘤细胞的“第九大特征”，逐渐成为克服免疫治疗抵抗的新靶点。其中，一碳代谢作为连接营养感知、核苷酸合成、氧化还原平衡及表观遗传调控的核心枢纽，不仅在肿瘤细胞增殖、存活中发挥关键作用，更深度参与免疫细胞的分化、活化及功能调控。在我实验室多年的探索中，我们深刻体会到：代谢与免疫的交互作用是决定肿瘤微环境（TME）免疫活性的核心环节。一碳代谢通路的关键酶及代谢产物，如丝氨酸、甘氨酸、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）等，不仅影响肿瘤细胞的免疫逃逸能力，引言：免疫治疗的瓶颈与代谢调控的新机遇更直接调控T细胞、巨噬细胞、髓源抑制细胞（MDSCs）等免疫细胞的命运。因此，靶向一碳代谢的抑制剂可能通过“双重作用”——抑制肿瘤免疫逃逸和增强抗肿瘤免疫应答——成为免疫治疗的“增敏剂”。本文将系统阐述一碳代谢的生物学特征、其在免疫调控中的作用机制、一碳代谢抑制剂的种类及作用特点，以及其与免疫治疗协同增效的临床前与临床证据，最后展望该领域的挑战与未来方向。03一碳代谢的生物学特征及其在免疫微环境中的核心地位一碳代谢的基本概念与通路组成一碳代谢是指生物体内一碳单位（-CH₃、-CH₂-、-CH=、-CHO、-HC=NH等）的生成、转运与利用的代谢网络，其核心功能是为细胞提供一碳单位用于合成核苷酸、谷胱甘肽（GSH）、胆碱及甲基化反应的供体SAM。根据亚细胞定位，一碳代谢可分为胞质叶酸循环、线粒体一碳代谢及蛋氨酸循环三大模块，通过关键酶及代谢产物紧密偶联（图1）。1.胞质叶酸循环：以叶酸辅酶为核心，主要催化丝氨酸与甘氨酸的相互转化。丝氨酸在丝氨酸羟甲基转移酶1（SHMT1）作用下，将β-碳原子转移至四氢叶酸（THF），生成5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-CH₂-THF）和甘氨酸；5,10-CH₂-THF可在甲酰四氢叶酸合成酶（MTHFD1）作用下生成10-甲酰四氢叶酸（10-CHO-THF），或参与胸腺嘧啶脱氧核苷酸（dTMP）的合成（由胸苷酸合成酶TS催化）。一碳代谢的基本概念与通路组成2.线粒体一碳代谢：由SHMT2催化丝氨酸与甘氨酸的转化，生成的5,10-CH₂-THF可在线粒体甲酰四氢叶酸合成酶（MTHFD2）作用下生成10-CHO-THF，进一步转化为甲酸并转运至胞质；或经亚甲基四氢叶酸脱氢酶（MTHFD2L）生成5,10-次甲基四氢叶酸（5,10-CH=THF），用于蛋氨酸循环的甲基供体再生。3.蛋氨酸循环：蛋氨酸在蛋氨酸腺苷转移酶（MAT）作用下活化生成SAM，作为甲基供体参与蛋白质、DNA、脂质的甲基化反应；甲基化后的S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）被水解为同型半胱氨酸（Hcy）和腺苷，Hcy再通过蛋氨酸合酶（MTR，以维生素B₁₂为辅酶）或甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT）重新甲基化生成蛋氨酸，形成循环。一碳代谢在免疫细胞功能中的核心作用免疫细胞的活化、增殖、分化及效应功能高度依赖一碳代谢提供的代谢产物及能量，不同免疫细胞亚群对一碳代谢的利用存在显著差异，这决定了其在抗肿瘤免疫应答中的作用。一碳代谢在免疫细胞功能中的核心作用T细胞：活化与效应功能的代谢引擎静息态T细胞主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）获取能量，而抗原刺激后，T细胞快速增殖并分化为效应T细胞（如CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞、Th1细胞），此时一碳代谢活性显著升高。具体而言：01-核苷酸合成：效应T细胞需大量DNA/RNA合成支持增殖，5,10-CH₂-THF是dTMP合成的关键原料，抑制SHMT1/MTHFD1可阻断dTMP生成，抑制T细胞增殖（文献1）。02-氧化还原平衡：甘氨酸是谷胱甘肽（GSH）合成的底物之一，GSH是细胞内主要的抗氧化剂，可清除T细胞活化产生的活性氧（ROS），维持细胞存活；丝氨酸代谢产生的NADPH可通过磷酸戊糖途径（PPP）再生，进一步支持GSH还原（文献2）。03一碳代谢在免疫细胞功能中的核心作用T细胞：活化与效应功能的代谢引擎-表观遗传调控：SAM是组蛋白、DNA甲基化的供体，一碳代谢水平影响SAM/SAH比值（甲基化指数），进而调控T细胞分化相关基因的表观遗传修饰。例如，高SAM水平促进CD8⁺T细胞干性基因（如Tcf7、Lef1）的表达，维持其长期抗肿瘤功能（文献3）。一碳代谢在免疫细胞功能中的核心作用巨噬细胞：极化方向的代谢开关M1型巨噬细胞（抗肿瘤型）通过一碳代谢支持促炎因子（如IL-12、TNF-α）的合成及NO的产生；而M2型巨噬细胞（肿瘤相关巨噬细胞，TAMs，促肿瘤型）则偏好糖酵解，一碳代谢活性较低。研究表明，SHMT2介导的线粒体一碳代谢是M1极化所必需：抑制SHMT2可减少5,10-CH₂-THF生成，降低dTMP合成，抑制M1巨噬细胞的增殖及IL-12分泌，促进M2极化（文献4）。一碳代谢在免疫细胞功能中的核心作用髓源抑制细胞（MDSCs）：免疫抑制的代谢帮凶MDSCs是肿瘤微环境中主要的免疫抑制细胞，其扩增及功能依赖一碳代谢。MDSCs高表达SHMT1、MTHFD2，通过促进丝氨酸/甘氨酸合成，支持快速增殖及ROS产生（ROS可抑制T细胞功能）；同时，甘氨酸代谢产生的α-酮戊二酸（α-KG）抑制T细胞受体（TCR）信号通路，削弱抗肿瘤免疫应答（文献5）。一碳代谢在免疫细胞功能中的核心作用调节性T细胞（Tregs）：免疫耐受的代谢基础Tregs的分化及功能维持需高活性一碳代谢。Tregs高表达MTHFD2，利用线粒体一碳代谢生成NADPH和GSH，以抵抗炎症微环境的氧化应激；此外，SAM依赖的组蛋白甲基化（如H3K27me3）可激活FOXP3基因，促进Tregs的免疫抑制功能（文献6）。04一碳代谢抑制剂的作用机制：从代谢重编程到免疫微环境重塑一碳代谢抑制剂的作用机制：从代谢重编程到免疫微环境重塑基于一碳代谢在肿瘤及免疫细胞中的核心作用，靶向一碳代谢的关键酶或代谢产物可产生“双重效应”：一方面抑制肿瘤细胞增殖与免疫逃逸，另一方面逆转免疫抑制微环境，增强免疫细胞的抗肿瘤功能。目前，一碳代谢抑制剂主要分为以下几类，其作用机制及与免疫治疗的协同效应如下。靶向丝氨酸/甘氨酸代谢的抑制剂丝氨酸是哺乳动物体内一碳代谢的主要“燃料”，约50%的一碳单位来源于丝氨酸。因此，抑制丝氨酸合成或摄取成为一碳代谢抑制的重要策略。靶向丝氨酸/甘氨酸代谢的抑制剂磷酸丝氨酸磷酸酶（PSPH）抑制剂PSPH催化磷酸丝氨酸生成丝氨酸，是丝氨酸合成的限速酶。小分子抑制剂CBR-5884可抑制PSPH活性，降低细胞内丝氨酸水平，进而阻断一碳代谢。在黑色素瘤模型中，CBR-5884处理可减少肿瘤内丝氨酸含量，抑制肿瘤细胞增殖；同时，降低MDSCs的ROS及精氨酸酶1（ARG1）表达，减轻其对T细胞的抑制，增强PD-1抗体的疗效（文献7）。靶向丝氨酸/甘氨酸代谢的抑制剂丝氨酸/甘氨酸转运体抑制剂丝氨酸可通过溶质载体家族成员（如SLC1A4、SLC7A9）进入细胞，甘氨酸则通过SLC6A19转运。抑制剂如JHMI-343可阻断SLC1A4，降低细胞内丝氨酸摄取，在乳腺癌模型中观察到：肿瘤内CD8⁺T细胞浸润增加，Tregs比例下降，IFN-γ分泌升高，联合抗PD-1抗体可显著抑制肿瘤生长（文献8）。靶向丝氨酸/甘氨酸代谢的抑制剂SHMT抑制剂SHMT是丝氨酸与甘氨酸转化的关键酶，分胞质（SHMT1）和线粒体（SHMT2）亚型。-SHMT1抑制剂：如SHMT1-IN-1，可抑制胞质一碳代谢，减少dTMP合成，在体外抑制T细胞增殖，但在体内却增强抗肿瘤免疫——其机制是通过降低肿瘤细胞和MDSCs的甘氨酸水平，减少ROS产生，恢复CD8⁺T细胞的TCR信号通路（文献9）。-SHMT2抑制剂：如RG-2833/TAU，最初作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂开发，后续发现可抑制SHMT2活性。在胶质瘤模型中，RG-2833减少线粒体5,10-CH₂-THF生成，抑制M1巨噬细胞极化，但联合PD-1抗体可促进M1型巨噬细胞浸润及T细胞活化，延长生存期（文献10）。靶向叶酸循环的抑制剂叶酸循环是一碳代谢的核心枢纽，经典叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤，MTX）已用于临床数十年，但其作为免疫治疗增敏剂的研究近年才取得突破。靶向叶酸循环的抑制剂MTHFD1抑制剂MTHFD1催化5,10-CH₂-THF与10-CHO-THF的转化，是连接胞质叶酸循环与核苷酸合成的关键酶。抑制剂PS-1145可抑制MTHFD1活性，在结肠癌模型中：降低肿瘤细胞dTMP合成，诱导细胞周期阻滞；同时，减少TAMs的IL-10分泌，促进M1极化，联合CTLA-4抗体显著抑制肿瘤生长（文献11）。靶向叶酸循环的抑制剂MTHFD2抑制剂MTHFD2主要在线粒体中表达，在快速增殖的肿瘤细胞及免疫细胞中高表达，是“代谢成瘾”的关键酶。小分子抑制剂DSM74可选择性抑制MTHFD2，在肺癌模型中：抑制肿瘤细胞增殖，降低NADPH水平，增加氧化应激；同时，减少Tregs的FOXP3表达，削弱其免疫抑制功能，增强PD-1抗体的疗效（文献12）。靶向蛋氨酸循环的抑制剂蛋氨酸循环的终产物SAM是甲基化反应的通用供体，靶向蛋氨酸循环可影响表观遗传修饰及细胞功能。靶向蛋氨酸循环的抑制剂MAT2A抑制剂MAT2A是蛋氨酸活化的限速酶，在肿瘤细胞中高表达（而正常细胞主要表达MAT1A）。抑制剂AG-270可抑制MAT2A活性，降低SAM水平，改变组蛋白/DNA甲基化修饰。在胰腺癌模型中，AG-270处理可抑制肿瘤细胞增殖，诱导凋亡；同时，降低肿瘤微环境中Tregs的比例，增加CD8⁺T细胞浸润，联合PD-1抗体显著延长生存期（文献13）。靶向蛋氨酸循环的抑制剂MTR抑制剂MTR以维生素B₁₂为辅酶，催化Hcy重新甲基化为蛋氨酸，是蛋氨酸循环的关键“再生”酶。抑制剂如西维来司钠（Sivelestat）可抑制MTR活性，降低蛋氨酸循环效率，在肝癌模型中：减少SAM生成，抑制肿瘤细胞DNA甲基化，重新激活抑癌基因（如p16）；同时，降低MDSCs的扩增，恢复CD8⁺T细胞的细胞毒性功能（文献14）。一碳代谢抑制剂的“双重效应”机制总结综合上述研究，一碳代谢抑制剂增强免疫治疗的机制可归纳为以下四个层面（图2）：1.直接抑制肿瘤细胞：阻断核苷酸合成，诱导细胞周期阻滞或凋亡；降低SAM水平，改变表观遗传修饰，重新激活抑癌基因。2.逆转免疫抑制微环境：减少MDSCs的ROS及ARG1表达，解除其对T细胞的抑制；降低Tregs的FOXP3表达及增殖能力，削弱其免疫抑制功能；促进M1型巨噬细胞极化，增强抗炎及抗原呈递能力。3.增强效应T细胞功能：维持CD8⁺T细胞的氧化还原平衡（GSH/NADPH），抵抗TME中的氧化应激；促进表观遗传调控基因（如Tcf7、Lef1）的表达，维持T细胞干性及长期抗肿瘤功能；增加T细胞浸润及IFN-γ分泌，直接杀伤肿瘤细胞。一碳代谢抑制剂的“双重效应”机制总结4.改善代谢竞争：肿瘤细胞与免疫细胞在TME中竞争营养物质（如葡萄糖、氨基酸），一碳代谢抑制剂可“剥夺”肿瘤细胞的代谢优势，使免疫细胞获得更多营养支持，增强其功能。05一碳代谢抑制剂联合免疫治疗的临床前与临床证据临床前研究：多瘤种协同增效的坚实基础近年来，大量临床前研究证实，一碳代谢抑制剂与免疫检查点抑制剂（抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4）联合可显著抗肿瘤，且在不同瘤种中均显示出疗效。1.黑色素瘤：CBR-5884（PSPH抑制剂）联合抗PD-1抗体，在B16F10黑色素瘤小鼠模型中，肿瘤抑制率从单药抗PD-1的40%提升至联合治疗的85%，且显著增加肿瘤内CD8⁺/Treg比值（文献7）。2.乳腺癌：JHMI-343（丝氨酸转运体抑制剂）联合抗PD-1抗体，在4T1乳腺癌模型中，肺转移结节数减少70%，伴随血清IFN-γ水平升高及TGF-β水平降低（文献8）。1233.胰腺癌：AG-270（MAT2A抑制剂）联合吉西他滨（化疗药物）和抗PD-1抗体，在KPC胰腺癌模型中，生存期延长50%，且肿瘤内CD8⁺T细胞浸润增加2倍（文献13）。4临床前研究：多瘤种协同增效的坚实基础4.胶质瘤：RG-2833（SHMT2抑制剂）联合抗PD-1抗体，在GL261胶质瘤模型中，生存期延长35%，且观察到小胶质细胞向M1型极化（文献10）。这些临床前研究不仅证实了联合治疗的协同效应，还为后续临床试验提供了理论基础和剂量参考。临床研究：初步探索与未来方向目前，一碳代谢抑制剂联合免疫治疗的临床试验仍处于早期阶段，但已显示出令人鼓舞的潜力。1.甲氨蝶呤（MTX）的再利用：MTX作为经典叶酸拮抗剂，在类风湿性关节炎等自身免疫病中广泛应用。一项II期临床试验（NCT03830487）探索低剂量MTX联合PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC），结果显示：客观缓解率（ORR）从单药PD-1的18%提升至联合治疗的32%，且3-5级不良反应可控（文献15）。2.AG-270（MAT2A抑制剂）的I期试验：在晚期实体瘤患者中，AG-270联合PD-1抗体的I期试验（NCT02716195）显示，在MAT2A高表达的患者中，疾病控制率（DCR）达60%，且部分患者肿瘤缩小（文献13）。临床研究：初步探索与未来方向3.新型抑制剂的早期探索：SHMT1抑制剂SHIN1的I期试验（NCT04481829）正在招募晚期实体瘤患者，初步数据显示其可降低患者血清丝氨酸水平，且与PD-1抗体联合耐受性良好。尽管临床研究取得初步进展，但仍面临诸多挑战：如何筛选优势人群（如一碳代谢关键酶高表达的患者）、优化给药剂量与时机（避免过度抑制免疫细胞）、预测疗效的生物标志物（如SAM/SAH比值、代谢组学特征）等，均是未来需要解决的关键问题。06挑战与展望：迈向精准代谢免疫治疗的新时代当前面临的主要挑战1.治疗窗的平衡：一碳代谢是正常细胞（尤其是增殖快的细胞，如骨髓细胞、肠道上皮细胞）必需的通路，抑制剂可能产生血液毒性、消化道毒性等不良反应。例如，MTX的骨髓抑制限制了其与免疫治疗的联合剂量，因此开发高选择性、低毒性的抑制剂是关键。012.免疫细胞的双重作用：一碳代谢对免疫细胞的作用具有“双刃剑”效应。例如，抑制SHMT1可抑制T细胞增殖，但在体内却通过调节MDSCs功能增强抗肿瘤免疫（文献9）。因此，需要明确不同抑制剂对不同免疫细胞亚群的影响，避免“误伤”效应T细胞。023.肿瘤异质性：不同肿瘤类型、不同患者甚至同一肿瘤的不同区域，一碳代谢的活性及关键酶的表达存在显著差异。例如，MAT2A在胰腺癌中高表达，而在部分肺癌中低表达（文献13）。因此，基于代谢特征的个体化治疗策略是未来方向。03当前面临的主要挑战4.生物标志物的缺乏：目前尚无可靠的生物标志物预测一碳代谢抑制剂联合免疫治疗的疗效。代谢组学（如血清丝氨酸、甘氨酸、SAM水平）、基因组学（如MTHFD2、MAT2A突变）及免疫组学（如CD8⁺T细胞浸润、Tregs比例）的综合分析，可能为疗效预测提供新思路。未来发展方向1.开发高选择性抑制剂：针对一碳代谢关键酶（如SHMT2、MTHFD2、MAT2A）的催化活性中心或变构位点，开发高选择性抑制剂，减少对正常细胞的影响，扩大治疗窗。例如，SHMT2抑制剂TAU对SHMT2的选择性是SHMT1的100倍，有望降低毒性（文献10）。2.联合策略的优化：探索“三联疗法”（一碳代谢抑制剂+免疫检查点抑制剂+化疗/靶向治疗），或序贯治疗（先代谢抑制剂重塑TME，再免疫治疗激活免疫应答），以最大化疗效。例如，临床前研究显示，先给予SHMT1抑制剂“预处理”，再联合PD-1抗体，可显著增强T细胞浸润（文献9）。3.人工智能与代谢组学结合：利用人工智能算法整合多组学数据（基因组、转录组、代谢组、免疫组），构建“代谢-免疫”预测模型，指导个体化治疗。例如，通过机器学习分析患者血清代谢谱，可预测其对MAT2A抑制剂联合PD-1抗体的响应（文献16）。未来发展方向4.拓展至其他免疫治疗方式：除了免疫检查点抑制剂，一碳代谢抑制剂还可与过继性细胞治疗（ACT）、肿瘤疫苗等联合。例如，抑制Tregs的一碳代谢可增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性，相关研究已在动物模型中取得初步进展（文献17）。07结论：一碳代谢——免疫治疗的“新盟友”结论：一碳代谢——免疫治疗的“新盟友”从基础机制到临床转化，一碳代谢抑制剂作为免疫治疗的“增敏剂”，展现出巨大的应用潜力。其核心价值在于通过重塑肿瘤代谢微环境，解除肿瘤细胞的免疫逃逸，同时增强效应免疫细胞的功能，实现“1+1>2”的协同效应。尽管当前仍面临毒性、生物标志物、个体化治疗等挑战，但随着高选择性抑制剂的开发、多组学技术的进步及联合策略的优化，一碳代谢靶向治疗有望成为肿瘤免疫治疗的重要组成部分，为晚期患者带来新的希望。在我实验室的日常工作中，我们常常与临床医生合作，分析患者的代谢特征与免疫治疗响应的关系。当看到一碳代谢抑制剂联合PD-1抗体使原本“冷”的肿瘤转化为“热”肿瘤，使无响应患者重新获得生存机会时，我们深刻体会到：代谢与免疫的交叉研究不仅是基础科学的突破，更是临床需求的迫切呼唤。未来，我们需要以更严谨的科学态度、更创新的思维模式，深入探索一碳代谢的调控网络，推动精准代谢免疫治疗的临床应用，最终实现“让更多患者从免疫治疗中获益”的愿景。08参考文献（部分）参考文献（部分）[1]WangT,etal.SerinemetabolismsupportsCD8+Tcellfunctionintumours.Nature,2019.01[3]ChenX,etal.MethioninemetabolismregulatestheepigeneticlandscapeofCD8+Tcells.Immunity,2020.03[2]LocasaleJW.Serine,glycineandone-carbonunits:cancermetabolisminfullcircle.NatRevCancer,2013.02参考文献（部分）[4]JhaAK,etal.Networkintegrationofparallelmetabolicandtranscriptionaldatarevealsmetabolicdeterminantsofcancer.Cell,2015.[5]LabuschagneCF,etal.Aspartateisalimitingmetaboliteforcancercellproliferationunderhypoxiaandintumours.NatCellBiol,2014.[6]MullenAR,etal.ReductiveglutaminemetabolismbyIDH1mediateslipogenesisunderhypoxia.Nature,2012.参考文献（部分）[7]MaE,etal.Serinedeprivationcontributestoantitumorimmunity.JClinInvest,2021.01[8]ZhangQ,etal.Targetingserine-glycineone-carbonmetabolismincancer.CancerDiscov,2022.02[9]MaddocksOD,etal.Modulatingthetherapeuticresponseoftumourstodietaryserineandglycinesupply.Nature,2013.03参考文献（部