个体化给药在炎症性肠病中的策略

个体化给药在炎症性肠病中的策略演讲人01个体化给药在炎症性肠病中的策略个体化给药在炎症性肠病中的策略炎症性肠病（inflammatoryboweldisease,IBD）作为一种慢性、复发性、进展性的肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis,UC）和克罗恩病（Crohn'sdisease,CD）。其病因尚未完全阐明，涉及遗传、免疫、环境、肠道菌群等多因素相互作用，导致肠道屏障功能障碍、免疫异常激活和慢性炎症持续。在临床实践中，IBD患者的临床表现、疾病行为、并发症、治疗反应及药物耐受性存在显著异质性，传统“一刀切”的给药模式难以满足个体化需求。近年来，随着对IBD发病机制的深入理解、新型药物的研发及精准医学技术的发展，个体化给药策略已成为IBD治疗的核心方向，旨在实现“精准分层、靶向治疗、动态调整、最小化不良反应”的治疗目标。本文将从理论基础、患者评估、药物选择、动态监测及未来挑战五个维度，系统阐述个体化给药在IBD中的策略与实践。个体化给药在炎症性肠病中的策略一、个体化给药的理论基础：从疾病异质性到药物作用机制的精准匹配个体化给药的核心理念是“因人而异”，其建立在对IBD疾病本质和药物作用机制的深刻理解之上。IBD的异质性不仅体现在临床表现（如腹泻、腹痛、便血、体重下降等）和疾病部位（UC累及直肠、左半结肠或全结肠；CD累及回肠、结肠、上消化道等），更体现在分子层面的免疫紊乱差异——UC患者以Th2型免疫反应为主（IL-4、IL-5、IL-13升高），CD患者则以Th1/Th17型免疫反应为主（IFN-γ、IL-12、IL-17、IL-23升高）。这种免疫紊乱的“分子分型”直接决定了不同药物的作用靶点和适用人群，为个体化给药提供了理论依据。021传统药物的作用机制与局限性1传统药物的作用机制与局限性传统IBD治疗药物包括5-氨基水杨酸（5-ASA）、糖皮质激素（激素）、免疫抑制剂（如硫唑嘌呤AZA、甲氨蝶呤MTX）等。5-ASA通过局部抗炎作用缓解轻中度UC症状，但对CD疗效有限，且其疗效受药物释放部位（如结肠型、回肠型）和患者乙酰化代谢类型影响；激素通过非特异性抗炎作用快速控制中重度活动，但长期使用会导致骨质疏松、感染风险增加等严重不良反应，且约30%患者存在激素依赖或抵抗；免疫抑制剂通过抑制T细胞增殖和细胞因子释放，诱导和维持缓解，但起效缓慢（需3-6个月），且有骨髓抑制、肝毒性等风险，需监测药物浓度和代谢酶活性（如AZA需检测TPMT活性）。传统药物的“广谱但非精准”特性，决定了其难以覆盖所有患者，需结合患者特征进行个体化选择。032生物制剂与小分子药物的靶向革命2生物制剂与小分子药物的靶向革命生物制剂的出现彻底改变了IBD的治疗格局，其通过靶向特异性炎症因子或免疫通路，实现“精准打击”。根据作用靶点，生物制剂可分为：①抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）类（如英夫利西单抗IFX、阿达木单抗ADA、戈利木单抗GOL），适用于中重度UC/CD，尤其合并瘘管或激素依赖者；②抗整合素类（如那他珠单抗NAT、维得利珠单抗VED），通过阻断α4β7整合素与肠道黏膜地址素的结合，选择性抑制肠道炎症，适用于激素或抗TNF-α失败者；③抗白细胞介素-12/23（IL-12/23）类（如乌司奴单抗UST），阻断p40亚基，同时抑制Th1和Th17通路，适用于抗TNF-α失败或不耐受者；抗IL-23类（如瑞莎珠单抗RIS、古塞奇尤单抗GUS）则更精准靶向p19亚基，疗效更持久且安全性更高。小分子药物（如托法替布TOF、乌帕替尼UPA）通过抑制JAK-STAT通路，阻断多种细胞因子信号传导，具有口服方便、起效快的特点，适用于传统治疗或生物制剂失败者。2生物制剂与小分子药物的靶向革命然而，生物制剂和小分子药物并非“万能药”：约30%-40%患者原发性无应答，部分患者继发性失应答（与抗药抗体产生、药物浓度不足、疾病进展相关）；且生物制剂有增加感染（如结核、乙肝复发）和肿瘤风险，小分子药物可能增加血栓、带状疱疹风险。因此，需通过生物标志物、药物基因组学等手段筛选优势人群，实现“靶向药物用于合适患者”。043疾病活动度与治疗目标的分层3疾病活动度与治疗目标的分层个体化给药还需基于疾病活动度和治疗目标的分层。IBD治疗目标已从“临床症状缓解”升级为“黏膜愈合（endoscopichealing）+临床缓解+生活质量改善+长期预后优化（如减少住院、手术并发症）”。根据疾病严重程度，可分为轻度（能耐受正常生活，无全身症状）、中度（症状影响日常生活，有轻全身症状）、重度（危及生命，需急诊干预）。轻度患者以5-ASA或局部治疗为主；中重度患者需尽快控制炎症，首选生物制剂或免疫抑制剂；达到缓解后，需根据患者风险分层（如年龄、并发症、预后指标）制定维持治疗方案，避免“过度治疗”或“治疗不足”。这种“分阶段、分层级”的目标，为个体化给药提供了清晰的路径。患者个体化评估：构建多维度的“患者画像”个体化给药的前提是对患者的全面评估，需整合临床、实验室、内镜、遗传、药物基因组学等多维度信息，构建“患者画像”，为药物选择提供依据。这一过程并非简单的“数据堆砌”，而是需动态分析各维度间的相互作用，识别影响治疗反应的关键因素。051临床特征与疾病行为评估1临床特征与疾病行为评估临床特征是评估的基础，包括：①疾病类型（UC或CD）：UC病变连续、黏膜弥漫性炎症，以直肠出血、里急后重为主；CD呈节段性、透壁性炎症，以腹痛、体重下降、瘘管/脓肿形成为主，药物选择差异显著（如CD合并瘘管优先选择抗TNF-α）；②疾病部位：UC需明确是否累及直肠（局部用药）、左半结肠（口服+局部5-ASA）或全结肠（口服+全身治疗）；CD需明确累及回肠、结肠或上消化道（如食管、胃），上消化道CD可能需更强效的全身免疫抑制；③疾病行为：CD分为炎症型（B1）、狭窄型（B2）、穿透型（B3），狭窄型需评估是否需手术联合生物制剂预防术后复发，穿透型需强化抗TNF-α或加用免疫抑制剂；④并发症：如合并原发性硬化性胆管炎（PSC，需避免长期激素，优先选择抗TNF-α）、肠梗阻、肛周病变（复杂肛瘘需联合vedolizumab或anti-TNF-α）；⑤既往治疗史：记录既往药物种类、剂量、疗程、疗效（完全缓解/部分缓解/无应答）、不良反应（如激素依赖、骨髓抑制）、停药原因（如疗效不佳、无法耐受），避免重复使用无效或高风险药物。062实验室与生物标志物检测2实验室与生物标志物检测生物标志物是客观评估疾病活动度和预测治疗反应的“利器”，具有无创、可重复的优势。常用标志物包括：①炎症标志物：C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）升高提示活动性炎症，但部分缓解期患者（尤其是UC）可正常，需结合临床；②粪便标志物：粪钙卫蛋白（FC）和乳铁蛋白（FL）反映肠道黏膜炎症，特异性优于CRP，可用于鉴别炎症性腹泻和非炎症性腹泻（如肠易激综合征），监测黏膜愈合（FC<100μg/g提示黏膜缓解）；③血清抗体：抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）与UC相关，抗酿酒酵母抗体（ASCA）与CD相关，虽不用于诊断，但联合其他标志物可辅助分型；④药物浓度与抗药抗体检测：对于生物制剂，治疗药物监测（TDM）通过检测血清药物浓度（如IFX谷浓度）和抗药抗体（ADA），指导剂量调整（浓度低、ADA阳性需增加剂量或换药；浓度高、ADA阴性可能需减量），是继发性失应答个体化处理的核心工具。073内镜与影像学评估3内镜与影像学评估内镜检查（结肠镜+胶囊内镜/小肠镜）是评估IBD病变范围、深度、严重程度的“金标准”，可直接观察黏膜炎症（如UC的血管纹理模糊、糜烂、溃疡；CD的鹅卵石样改变、纵行溃疡）、愈合情况（Mayo评分≤1分或UCEIS≤2分提示UC黏膜愈合；CD的CDEIS评分降低）及并发症（如狭窄、癌变）。影像学检查（CTE/MRE、盆腔MRI）可评估肠壁增厚、瘘管、脓肿等透壁性病变，尤其适用于CD患者。内镜下“深愈合”（不仅症状缓解，且黏膜无溃疡）是降低复发风险、改善长期预后的关键目标，需据此调整药物强度（如黏膜未愈合需升级治疗，已愈合可考虑降阶梯）。084遗传与药物基因组学评估4遗传与药物基因组学评估遗传背景决定IBD的易感性和治疗反应，药物基因组学则可预测药物疗效和不良反应风险，实现“基因导向的个体化给药”。IBD的易感基因包括NOD2/CARD15（与CD易感性、狭窄型行为、抗TNF-α疗效相关）、IL23R（与UC/CD易感性、抗IL-23疗效相关）、HLA-DQA1/HLA-DRB1（与PSC相关、抗TNF-肝毒性风险相关）等。药物基因组学标志物包括：①硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）：检测TPMT活性，指导AZA/6-MP剂量（TPMT活性低下者需减量75%以上，避免骨髓抑制）；②巯嘌呤S-甲基转移酶（PMS）：影响6-TGN浓度（与AZA疗效相关），6-TGN浓度>235pmol/8×10⁸RBCs可提高疗效，但增加肝毒性风险；③尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）：28等位基因携带者对激素代谢减慢，易出现激素相关不良反应（如糖尿病、骨质疏松），需减量；③HLA-B27：与抗TNF-α诱导的银屑病风险相关，阳性者需密切监测皮肤反应。095合并症与生活质量评估5合并症与生活质量评估IBD患者常合并肠外表现（如关节痛、皮肤病变、眼炎）和合并症（如感染、心血管疾病、糖尿病、骨质疏松），需全面评估药物对合并症的影响。例如，合并活动性结核/乙肝者需先抗结核/抗乙肝治疗，再使用生物制剂；合并骨质疏松者需补充钙剂和维生素D，避免长期大剂量激素；合并心血管疾病者需谨慎使用JAK抑制剂（可能增加血栓风险）。生活质量（QoL）评估（如IBDQ问卷、SF-36）是衡量治疗效果的重要指标，即使临床症状缓解，QoL未改善也需调整治疗方案（如更换给药途径、减少药物不良反应）。个体化药物选择策略：基于“患者画像”的精准决策完成患者评估后，需结合疾病类型、活动度、既往治疗、生物标志物及药物特点，制定个体化给药方案。这一过程需遵循“阶梯治疗”与“升阶梯/降阶梯”相结合的原则，即在疾病早期根据风险分层选择合适强度的药物，达到缓解后根据黏膜愈合和预后指标调整治疗强度，实现“最小有效剂量”维持。101溃疡性结肠炎（UC）的个体化给药1.1轻度UC的个体化治疗轻度UC患者以局部治疗和口服5-ASA为主，目标为快速缓解症状、诱导黏膜愈合。①病变局限于直肠（直肠炎）：首选美沙拉秦栓/灌肠剂（1-2g/次，1-2次/日），每晚睡前给药，保留8小时以上，局部药物浓度高、全身不良反应少；若症状缓解后复发，可考虑联合口服5-ASA（2-4g/日）。②左半结肠炎（脾曲以远）：口服5-ASA（2-4g/日，分3-4次）+局部灌肠剂（1-2g/次，1次/日），口服药物需选择pH依赖型或缓释剂型（如美沙拉秦缓释片），确保药物在结肠释放。③全结肠炎：口服5-ASA（4-6g/日）+局部灌肠剂，若5-ASA疗效不佳（如2周内症状无改善），可短期加用局部激素（如布地奈德灌肠剂2mg/次，1次/日），但需避免长期使用。1.1轻度UC的个体化治疗个体化要点：5-ASA疗效受乙酰化代谢类型影响（快乙酰化者需增加剂量或换用前体药物如柳氮磺吡啶），需监测血常规和肝肾功能（长期使用5-ASA可能致肾毒性）；合并PSC者需避免使用柳氮磺吡啶（加重胆汁淤积），优先选择美沙拉秦。1.2中重度UC的个体化治疗中重度UC（Mayo评分6-12分，便血≥4次/日）需尽快控制炎症，首选激素或生物制剂。①一线治疗：口服泼尼松（0.5-1.0mg/kgd，晨起顿服），症状控制后每周减量5mg，减至10mg/日后缓慢减量，总疗程不超过8周（避免激素依赖）；同时联合口服5-ASA（4g/日）和局部治疗（灌肠剂/栓剂）。若激素治疗3-5天症状无改善（如便血仍明显、CRP持续升高），视为“激素抵抗”，需启动生物制剂。②生物制剂选择：抗TNF-α（IFX、ADA）是首选，尤其合并肠外表现、激素依赖或需快速缓解者；若抗TNF-α禁忌或不耐受，可选用抗整合素（VED）或抗IL-23（RIS、GUS）；对于合并PSC者，优先选择vedolizumab（肠道选择性高，不影响肝功能）。③JAK抑制剂：对于传统治疗和生物制剂失败者，托法替布（10mg/次，2次/日）或乌帕替尼（15mg/次，1次/日）可作为选择，但需警惕感染和血栓风险。1.2中重度UC的个体化治疗个体化要点：激素依赖者（减量至<10mg/日复发）需加用免疫抑制剂（AZA2-0-2.5mg/kgd或MTX15-25mg/周，肌注），或直接换用生物制剂（如ADA160mgsc，2周后80mgsc，4周后40mgsc每2周1次）；抗TNF-α治疗前需筛查结核（PPD试验、γ-干扰素释放试验）、乙肝（HBsAg、HBVDNA阳性者需抗病毒治疗），治疗期间定期监测肝功能和感染指标。1.3难治性UC的个体化治疗难治性UC（激素抵抗、生物制剂原发性/继发性失应答、频繁复发）需多学科协作，评估手术指征或强化药物治疗。①生物制剂转换：抗TNF-α失应答者可换用抗IL-23（RIS180mgsc，4周后90mgsc每8周1次）或抗整合素（VED300mgiv，2周后300mgiv每8周1次），疗效优于换用另一种抗TNF-α；②JAK抑制剂联合：如托法替布联合vedolizumab，可协同抑制炎症通路；③干细胞移植：对于难治性UC，异体或自体间充质干细胞移植（如输注骨髓或脐带来源干细胞）可调节免疫、促进黏膜修复，但需严格筛选患者（无活动性感染、无恶性肿瘤）；④手术治疗：药物控制不佳、癌变风险高、大出血或中毒性巨结肠者，需行全结肠切除+回肠袋肛管吻合术（IPAA），术后根据病理结果决定是否需辅助治疗（如抗TNF-α预防pouch炎）。112克罗恩病（CD）的个体化给药2.1轻中度CD的个体化治疗轻度CD患者以营养支持、5-ASA和免疫抑制剂为主，目标是控制症状、预防并发症。①营养支持：尤其是青少年和营养不良者，需予肠内营养（如要素饮食、整蛋白配方），可诱导缓解（缓解率约60%-80%）、促进黏膜愈合，且无药物不良反应；②5-ASA：适用于结肠型CD（美沙拉秦2-4g/日），但回肠型CD疗效有限（回肠pH值较低，5-ASA释放不足）；③免疫抑制剂：适用于激素依赖或频繁复发者（AZA2-0-2.5mg/kgd或MTX15-25mg/周，肌注），起效需3-6个月，需监测血常规和肝功能；④抗生素：合并脓肿、感染或肛周病变者，予甲硝唑+环丙沙星，可控制感染、减轻炎症。个体化要点：青少年CD患者优先选择肠内营养（促进生长发育），避免长期使用激素（影响骨密度）；合并肛周瘘管者需早期加用免疫抑制剂或生物制剂（如IFX5mg/kgiv，0、2、6周后每8周1次），避免单纯抗生素治疗导致瘘管迁延不愈。2.2中重度CD的个体化治疗中重度CD（CDAI>220分，CRP升高）需强化免疫抑制，首选生物制剂或免疫抑制剂联合激素。①一线生物制剂：对于合并危险因素（如年龄<40岁、广泛肠段受累、穿透型行为、肛周病变），早期（确诊1年内）使用抗TNF-α（IFX或ADA）可提高黏膜愈合率（约60%-70%）、降低手术率和并发症风险；②免疫抑制剂联合：IFX联合AZA/MTX可减少抗药抗体产生（IFX+AZA的抗体阳性率<10%，单用IFX>30%），提高药物浓度和疗效；③激素：仅用于短期控制症状（4-8周），需快速减量，避免长期使用；④JAK抑制剂：对于传统治疗失败者，乌帕替尼（45mg/次，1次/日）可快速诱导缓解（12周缓解率约40%），尤其适用于关节病变明显者。2.2中重度CD的个体化治疗个体化要点：回末型CD合并狭窄者，需评估狭窄性质（炎症性狭窄可尝试生物制剂+激素，纤维性狭窄需手术）；上消化道CD（食管、胃、十二指肠）需予全身治疗（如IFX+激素），避免局部用药（药物难以到达病变部位）；抗TNF-α治疗前需检测血清TNF-α水平（高TNF-α水平者疗效更好），治疗4-6周时评估早期疗效（CRP下降、临床症状改善），无效者及时换药。2.3特殊类型CD的个体化治疗①合并瘘管/脓肿：复杂性肛周瘘管（合并直肠阴道瘘、坐骨直肠脓肿）需予IFX5mg/kg或ADA160mg联合抗生素，脓肿需穿刺引流，无效者考虑手术（挂线引流）；肠瘘（如内瘘、外瘘）需予营养支持+IFX+免疫抑制剂，部分患者可自行闭合，无效者需手术修补。②合并肠梗阻：炎症性梗阻（肠壁水肿、溃疡）予激素+生物制剂+营养支持，待炎症缓解后逐步恢复饮食；纤维性梗阻（肠壁纤维化、狭窄）需手术治疗（狭窄肠段切除+短路吻合术），术后予生物制剂预防复发。③儿童/青少年CD：优先选择肠内营养和生物制剂（如IFX），避免长期激素影响生长发育；需定期监测身高、体重、骨密度，及时调整治疗方案。2.3特殊类型CD的个体化治疗治疗过程中的动态监测与调整：实现“个体化闭环管理”个体化给药并非“一劳永逸”，需在治疗过程中持续监测疗效、安全性、药物浓度及疾病进展，根据反馈调整方案，形成“评估-决策-监测-调整”的闭环。这一过程强调“以患者为中心”，结合患者主观感受和客观指标，及时优化治疗策略。121疗效监测：从“症状缓解”到“黏膜愈合”1疗效监测：从“症状缓解”到“黏膜愈合”疗效监测需兼顾临床症状、实验室标志物、内镜下黏膜改善和生活质量。①临床症状：记录每日排便次数、便血量、腹痛程度、体重变化，采用UCDAI（UC）、CDAI（CD）等评分量表评估疾病活动度；②实验室标志物：每4-8周检测CRP、ESR、FC，评估炎症控制情况（FC较基线下降>50%提示治疗有效）；③内镜检查：治疗3-6个月后复查结肠镜/小肠镜，评估黏膜愈合情况（UCMayo评分≤1分且无溃疡，CDCDEIS评分降低>50%）；④生活质量：每3个月采用IBDQ问卷评估，QoL改善是治疗达标的重要标志。动态调整原则：治疗3个月时评估早期疗效——若临床症状缓解、标志物正常、内镜下黏膜改善，可维持原方案；若症状部分缓解、标志物升高、黏膜未愈合，需强化治疗（如增加生物制剂剂量、换用JAK抑制剂）；若治疗3个月无效（症状无改善、标志物持续升高），视为“原发性无应答”，需及时换药（如抗TNF-α换为抗IL-23）。132安全性监测：防范药物不良反应2安全性监测：防范药物不良反应不同药物的不良反应谱不同，需针对性监测：①激素：长期使用（>3个月）需监测血压、血糖、骨密度（DXA检查）、眼压（排除青光眼），予质子泵抑制剂（PPI）预防消化道溃疡，补充钙剂（1200mg/日）和维生素D（800-1000IU/日）预防骨质疏松；②免疫抑制剂（AZA/MTX）：每2-4周监测血常规（白细胞、血小板）、肝肾功能，TPMT活性低下者需密切监测骨髓抑制；MTX需同时补充叶酸（5mg/周）减少黏膜损伤；③生物制剂：每3-6个月检测肝功能、肾功能、血常规，警惕感染（如带状疱疹、结核复发）、肿瘤（淋巴瘤、皮肤癌）风险；抗TNF-α可能诱发或加重银屑病（约5%患者），需皮肤科会诊；④JAK抑制剂：每1-3个月监测血常规（中性粒细胞、血红蛋白）、肝功能、血脂，警惕带状疱疹（发生率约3%）、血栓（深静脉血栓、肺栓塞）风险，老年患者或有血栓史者慎用。2安全性监测：防范药物不良反应个体化处理：出现不良反应时，需评估与药物的因果关系——若明确相关，轻者对症处理（如JAK抑制剂致中性粒细胞减少，暂时停药并予粒细胞集落刺激因子），重者永久停药（如生物制剂严重感染、激素股骨头坏死）；若不良反应与疾病活动相关（如CD活动期出现关节痛），需加强抗炎治疗而非简单停药。143药物浓度与抗药抗体检测：优化生物制剂治疗3药物浓度与抗药抗体检测：优化生物制剂治疗TDM是生物制剂个体化给药的核心工具，通过检测“谷浓度”（下次给药前的药物浓度）和抗药抗体（ADA）浓度，指导剂量调整。①目标谷浓度：抗TNF-α（IFX、ADA）的目标谷浓度为5-10μg/mL（活动期UC/CD）或>10μg/mL（合并瘘管或激素依赖）；抗整合素（VED）的目标谷浓度为≥20μg/mL；抗IL-23（RIS）的目标谷浓度为≥8μg/mL。②剂量调整策略：若谷浓度<目标值、ADA阳性，提示“失应答”，可增加剂量（如IFX从5mg/kg增至10mg/kg）或缩短给药间隔（如ADA从每2周1次改为每1周1次），或联合免疫抑制剂（AZA/MTX）减少ADA产生；若谷浓度>目标值、ADA阴性，提示“浓度过高”，可减量或延长给药间隔（如IFX从每8周1次改为每12周1次），降低不良反应风险；若谷浓度<目标值、ADA阴性，提示“药代动力学异常”（如高清除率、快速代谢），需排除合并症（如蛋白丢失性肠病、瘘管）或药物相互作用（如联用肝酶诱导剂）。3药物浓度与抗药抗体检测：优化生物制剂治疗临床案例：一名28岁CD患者，予IFX5mg/kg每8周1次治疗，6个月后症状复发，检测IFX谷浓度为1.2μg/mL，ADA阳性（12AU/mL），考虑继发性失应答（抗药抗体导致药物清除增加）。予IFX剂量增至10mg/kg每8周1次，同时加用AZA2mg/kgd，3个月后复查IFX谷浓度为8.5μg/mL，ADA转阴，临床症状缓解，内镜下黏膜愈合。这一案例充分体现了TDM在生物制剂个体化调整中的价值。154疾病复发与维持治疗：长期预后的优化4疾病复发与维持治疗：长期预后的优化IBD具有“慢性复发性”特征，达到缓解后需制定个体化维持治疗方案，降低复发风险。①维持治疗目标：维持临床缓解、黏膜愈合、QoL改善、预防并发症（如狭窄、癌变）；②维持药物选择：轻度UC可予5-ASA（2-4g/日）维持，中重度UC需长期使用生物制剂（如ADA40mgsc每2周1次）或免疫抑制剂（AZA）；CD患者无论严重程度，均需长期免疫抑制（如AZA/MTX）或生物制剂（如IFX5mg/kg每8周1次）维持，尤其是合并危险因素者（如年轻、广泛肠段受累、穿透型行为）；③停药评估：对于达到黏膜愈合、持续缓解>2年、低风险患者（如非广泛结肠炎、无肠外表现、无并发症），可在充分告知风险后尝试停药（如生物制剂停用后每3个月复查内