中国肾移植排斥反应临床诊疗指南(2025版)

中国肾移植排斥反应临床诊疗指南(2025版)一、肾移植排斥反应概述肾移植是终末期肾病患者的有效治疗手段，但排斥反应是影响移植肾长期存活和患者预后的重要因素。排斥反应是机体免疫系统对移植肾抗原产生的免疫应答，根据发生机制、时间和病理特点，可分为超急性排斥反应、加速性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应。深入了解排斥反应的发生机制、临床表现、诊断方法和治疗策略，对于提高肾移植的成功率和患者的生活质量至关重要。二、肾移植排斥反应的发生机制（一）免疫识别1.直接识别：受者的T细胞直接识别供者抗原提呈细胞（APC）表面的主要组织相容性复合体（MHC）分子及其提呈的抗原肽。这种识别方式在肾移植早期的急性排斥反应中起重要作用，因为供者的APC在移植肾内可存活数天至数周，能迅速激活受者的T细胞。2.间接识别：供者的MHC分子被受者的APC摄取、加工后，以抗原肽-MHC复合物的形式提呈给受者的T细胞。间接识别在慢性排斥反应中更为重要，它持续存在并可导致长期的免疫损伤。（二）免疫激活1.T细胞激活：T细胞通过T细胞受体（TCR）识别抗原后，需要共刺激信号才能被完全激活。共刺激信号主要由APC表面的B7分子与T细胞表面的CD28分子相互作用提供。激活的T细胞分泌多种细胞因子，如白细胞介素-2（IL-2）等，促进T细胞的增殖和分化。2.B细胞激活：B细胞可识别抗原并在T细胞的辅助下活化，分化为浆细胞，产生特异性抗体。抗体可通过多种机制参与排斥反应，如补体激活、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）等。（三）免疫效应1.细胞免疫效应：活化的T细胞可分化为细胞毒性T淋巴细胞（CTL），直接杀伤供者的靶细胞。此外，辅助性T细胞（Th）分泌的细胞因子可招募和激活巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK）等，增强免疫杀伤作用。2.体液免疫效应：抗体与移植肾组织中的抗原结合，激活补体系统，导致细胞溶解和组织损伤。同时，抗体还可通过调理作用促进吞噬细胞的吞噬作用。三、肾移植排斥反应的分类及临床表现（一）超急性排斥反应1.发生时间：多在移植肾血液循环恢复后数分钟至数小时内发生，也可在24小时内出现。2.发病机制：主要由受者体内预先存在的抗供者血型抗原或HLA抗原的抗体引起。这些抗体与移植肾血管内皮细胞表面的抗原结合，激活补体系统，导致血管内凝血和血栓形成，使移植肾迅速失去功能。3.临床表现：移植肾在血液循环恢复后立即变软，颜色由红润变为暗红色，肾动脉搏动良好但肾静脉无回血。患者可出现少尿或无尿、移植肾区剧痛、血压升高、发热等症状。4.病理特点：肾组织广泛的血管内凝血，肾小球和肾小管周围毛细血管内有大量血栓形成，肾实质出血、坏死。（二）加速性排斥反应1.发生时间：一般在移植后2-5天内发生。2.发病机制：可能与受者体内存在低水平的预存抗体或记忆性T细胞有关。这些抗体或记忆性T细胞在移植后迅速活化，导致强烈的免疫反应。3.临床表现：患者突然出现发热、乏力、移植肾区胀痛、尿量减少、血压升高等症状。肾功能急剧恶化，血肌酐迅速升高。4.病理特点：肾组织可见大量的中性粒细胞浸润，血管内皮细胞肿胀、变性，血管壁纤维素样坏死，可伴有血栓形成。（三）急性排斥反应1.发生时间：多发生在移植后1个月内，也可在移植后数月至数年发生。2.发病机制：主要由T细胞介导的免疫反应引起，也可伴有体液免疫参与。T细胞识别供者抗原后活化、增殖，攻击移植肾组织。3.临床表现：患者可出现发热、乏力、移植肾区疼痛、压痛，尿量减少，体重增加等症状。实验室检查可见血肌酐升高、尿素氮升高、蛋白尿等。部分患者可无明显症状，仅通过实验室检查发现肾功能异常。4.病理特点：根据Banff分类标准，急性排斥反应可分为T细胞介导的排斥反应（TCMR）和抗体介导的排斥反应（ABMR）。TCMR表现为肾间质淋巴细胞浸润、肾小管炎和血管炎；ABMR表现为肾小球毛细血管内有抗体和补体沉积，伴有内皮细胞损伤。（四）慢性排斥反应1.发生时间：一般在移植后数月至数年发生，是影响移植肾长期存活的主要原因之一。2.发病机制：慢性排斥反应的发病机制较为复杂，涉及细胞免疫和体液免疫共同作用，同时还与非免疫因素如缺血再灌注损伤、药物毒性、高血压、高血脂等有关。长期的免疫损伤导致肾组织纤维化和血管狭窄。3.临床表现：患者逐渐出现肾功能减退，血肌酐缓慢升高，蛋白尿逐渐增加。可伴有高血压、贫血等症状。移植肾体积逐渐缩小。4.病理特点：肾组织可见肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化和血管内膜增厚等改变。四、肾移植排斥反应的诊断（一）临床表现密切观察患者的症状和体征，如发热、移植肾区疼痛、尿量变化、体重增加等，对于早期发现排斥反应具有重要意义。但部分患者可能无典型症状，需要结合其他检查进行诊断。（二）实验室检查1.肾功能检查：血肌酐、尿素氮是反映肾功能的常用指标。血肌酐升高是排斥反应的重要信号，但应排除其他导致肾功能损害的因素，如药物毒性、感染等。2.尿常规检查：可发现蛋白尿、血尿等异常。蛋白尿的程度与排斥反应的严重程度有一定关系。3.免疫指标检查：检测受者体内的抗HLA抗体、补体水平等。抗HLA抗体阳性提示可能存在体液免疫介导的排斥反应。补体水平的变化也可反映免疫激活的情况。4.细胞因子检测：检测血液或尿液中的细胞因子水平，如IL-2、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。细胞因子水平升高可能与排斥反应的发生有关。（三）影像学检查1.超声检查：是肾移植术后常用的影像学检查方法。可观察移植肾的大小、形态、结构，以及肾血管的血流情况。急性排斥反应时，移植肾可增大，肾实质回声减低，肾血管阻力指数升高。慢性排斥反应时，移植肾体积缩小，肾实质回声增强。2.CT检查：对于超声检查不能明确诊断的病例，CT检查可提供更详细的肾组织信息。可发现肾实质的病变、血管的狭窄等情况。3.磁共振成像（MRI）：对软组织的分辨能力较强，可用于评估移植肾的组织结构和功能。在诊断排斥反应方面有一定的优势，但费用较高，检查时间较长。（四）肾活检肾活检是诊断肾移植排斥反应的“金标准”。通过获取肾组织进行病理检查，可明确排斥反应的类型、程度，为治疗方案的制定提供重要依据。肾活检一般采用经皮肾穿刺活检，在超声引导下进行，安全性较高。但肾活检也存在一定的并发症，如出血、感染等，需要严格掌握适应证和禁忌证。五、肾移植排斥反应的治疗（一）超急性排斥反应一旦确诊超急性排斥反应，应立即切除移植肾，以免发生严重的并发症。同时，应积极寻找合适的供肾，准备再次移植。（二）加速性排斥反应1.强化免疫抑制治疗：采用大剂量的糖皮质激素冲击治疗，如甲泼尼龙500-1000mg/d，静脉滴注，连用3-5天。同时，可联合使用抗淋巴细胞抗体，如抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或抗淋巴细胞球蛋白（ALG），以迅速抑制免疫反应。2.血浆置换：通过血浆置换去除受者体内的预存抗体，减轻免疫损伤。一般每天或隔天进行一次血浆置换，每次置换量为2-3L，连续进行3-5次。3.透析治疗：对于肾功能严重受损的患者，应及时进行透析治疗，以维持水、电解质和酸碱平衡。（三）急性排斥反应1.T细胞介导的排斥反应（TCMR）（1）糖皮质激素冲击治疗：是治疗TCMR的首选方法。甲泼尼龙500-1000mg/d，静脉滴注，连用3-5天。大部分患者在激素冲击治疗后症状可得到缓解，肾功能逐渐恢复。（2）调整免疫抑制方案：如果激素冲击治疗效果不佳，可考虑调整免疫抑制方案。增加免疫抑制剂的剂量或更换免疫抑制剂种类，如将环孢素A更换为他克莫司等。（3）抗淋巴细胞抗体治疗：对于严重的TCMR，可联合使用抗淋巴细胞抗体，如ATG或ALG。ATG的剂量为1.5-2.5mg/（kg·d），静脉滴注，连用5-7天。2.抗体介导的排斥反应（ABMR）（1）血浆置换联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：血浆置换可去除受者体内的抗体，IVIG可调节免疫功能，抑制抗体的产生。一般每周进行2-3次血浆置换，每次置换量为2-3L，同时静脉注射IVIG0.4-1g/（kg·d），连用3-5天。（2）补体抑制剂：对于难治性ABMR，可考虑使用补体抑制剂，如依库珠单抗。依库珠单抗可阻断补体系统的激活，减轻免疫损伤。（3）调整免疫抑制方案：适当增加免疫抑制剂的剂量，如增加吗替麦考酚酯的用量等。（四）慢性排斥反应1.调整免疫抑制方案：优化免疫抑制治疗，避免免疫抑制剂的剂量过大或过小。根据患者的具体情况，调整免疫抑制剂的种类和剂量。2.控制非免疫因素：积极控制高血压、高血脂、高血糖等非免疫因素，减少对移植肾的进一步损伤。可使用降压药物、降脂药物和降糖药物等进行治疗。3.抗纤维化治疗：目前尚无特效的抗纤维化药物，但一些药物如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）可减轻肾组织的纤维化，延缓肾功能的恶化。4.透析治疗和再次移植：对于终末期慢性排斥反应患者，当肾功能严重受损时，应及时进行透析治疗。如果条件允许，可考虑再次肾移植。六、肾移植排斥反应的预防（一）供受者的选择1.血型匹配：供受者的血型应符合输血原则，以避免血型不合引起的超急性排斥反应。2.HLA配型：尽可能选择HLA配型良好的供受者，可降低急性排斥反应的发生率。尤其是HLA-A、HLA-B和HLA-DR位点的匹配更为重要。3.交叉配型：术前进行交叉配型，检测受者体内是否存在抗供者淋巴细胞的抗体。如果交叉配型阳性，应谨慎进行移植，或采取措施降低抗体水平后再进行移植。（二）免疫抑制治疗1.诱导治疗：在肾移植术前或术后早期使用抗淋巴细胞抗体进行诱导治疗，可减少急性排斥反应的发生。常用的诱导药物有ATG、ALG、巴利昔单抗等。2.维持治疗：术后长期使用免疫抑制剂进行维持治疗，以抑制机体的免疫反应。常用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂（如环孢素A、他克莫司）、抗代谢药物（如吗替麦考酚酯）等。应根据患者的具体情况制定个体化的免疫抑制方案，并定期监测血药浓度，调整药物剂量。（三）监测和随访1.定期检查：术后患者应定期进行肾功能、尿常规、免疫指标等检查，以及超声、CT等影像学检查，以便早期发现排斥反应的迹象。2.健康教育：对患者进行健康教育，提高患者对排斥反应的认识，告知患者按时服药、定期复查的重要性，以及出现异常症状时及时就医。七、肾移植排斥反应的预后肾移植排斥反应的预后与排斥反应的类型、严重程度、治疗是否及时有效等因素有关。超急性排斥反应预后较差，一旦发生，移植肾往往无法挽救。加速性排斥反应和急性排斥反应如果能早期诊断并及时治疗，大部分患者的肾功能可得到恢复，但仍有部分患者可能发展为慢性排斥反应。慢性排斥反应是影响移植肾长期