先天性纯红细胞再生障碍性贫血诊疗指南(2025版版)

先天性纯红细胞再生障碍性贫血诊疗指南(2025版版)一、概述先天性纯红细胞再生障碍性贫血（Diamond-Blackfananemia，DBA）是一种罕见的先天性骨髓衰竭性疾病，主要以单纯红系造血障碍为特征。其发病率约为1/100000-1/200000，多数患者在出生后1年内起病。该病具有遗传异质性，多数患者存在基因突变，临床表现为贫血、骨髓红系造血低下以及先天性畸形等，严重影响患者的生长发育和生活质量。二、病因和发病机制（一）病因DBA是一种遗传性疾病，约70%的患者存在致病基因突变。目前已发现超过20个致病基因，其中RPS19基因突变最为常见，约占患者总数的25%。其他常见的致病基因还包括RPL5、RPL11、RPS26等。这些基因主要编码核糖体蛋白，其突变可导致核糖体生物合成异常。（二）发病机制核糖体蛋白基因突变导致核糖体生物合成障碍，使得细胞内未组装的核糖体蛋白积累。这些未组装的核糖体蛋白与MDM2结合，抑制MDM2对p53的泛素化降解作用，导致p53蛋白水平升高。p53激活下游一系列靶基因，引起细胞周期阻滞、凋亡增加以及红系祖细胞增殖和分化障碍，从而导致红系造血衰竭。此外，DBA患者还可能存在一些非造血系统的异常，提示核糖体功能异常可能影响多个器官系统的发育。三、临床表现（一）贫血相关表现大多数患者在出生后数周或数月内出现进行性加重的贫血症状，表现为面色苍白、乏力、喂养困难、呼吸急促等。由于贫血持续存在，患者可出现生长发育迟缓，身高、体重低于同龄人。（二）先天性畸形约30%-40%的患者伴有先天性畸形，常见的畸形包括拇指发育异常（如拇指三节、拇指缺如等）、先天性心脏病（如房间隔缺损、室间隔缺损等）、泌尿生殖系统畸形（如隐睾、肾发育不全等）、头面部畸形（如腭裂、宽眼距等）以及身材矮小等。这些畸形的出现与致病基因的类型和突变位点可能存在一定的相关性。（三）其他表现部分患者可出现骨骼发育异常，如骨质疏松、脊柱侧弯等。长期使用糖皮质激素治疗的患者还可能出现库欣综合征的表现，如满月脸、水牛背、向心性肥胖等。此外，DBA患者患某些肿瘤的风险可能增加，如急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征等。四、实验室检查（一）血常规主要表现为正细胞正色素性贫血，血红蛋白水平明显降低，红细胞计数减少，网织红细胞绝对值显著降低（常低于1%）。白细胞和血小板计数一般正常，但在疾病进展过程中部分患者可出现轻度的白细胞和血小板减少。（二）骨髓穿刺和活检骨髓穿刺涂片显示红系造血明显低下，红系前体细胞（原红细胞、早幼红细胞等）显著减少，粒系和巨核系造血基本正常。骨髓活检可见骨髓造血组织中红系细胞明显减少，脂肪组织增多。（三）基因检测基因检测是诊断DBA的重要手段。通过新一代测序技术对已知的致病基因进行检测，可明确患者是否存在基因突变以及突变的类型。基因检测不仅有助于确诊DBA，还可为遗传咨询和产前诊断提供依据。（四）其他检查血清铁、铁蛋白水平通常升高，总铁结合力降低，提示存在铁利用障碍。部分患者可出现胎儿血红蛋白（HbF）水平升高。此外，还可进行染色体核型分析、流式细胞术检测造血干细胞和祖细胞等检查，以排除其他血液系统疾病。五、诊断标准（一）临床诊断标准1.出生后1年内出现的正细胞正色素性贫血，网织红细胞绝对值减少。2.骨髓红系造血明显低下，粒系和巨核系造血基本正常。3.排除其他导致红系造血障碍的疾病，如获得性纯红细胞再生障碍性贫血、Fanconi贫血、Pearson综合征等。4.伴有或不伴有先天性畸形。（二）基因诊断标准基因检测发现已知的DBA致病基因突变，可确诊为DBA。对于临床高度怀疑DBA但基因检测未发现已知致病基因突变的患者，仍不能排除DBA的诊断，需进一步随访观察。六、鉴别诊断（一）获得性纯红细胞再生障碍性贫血获得性纯红细胞再生障碍性贫血可发生于任何年龄，常继发于胸腺瘤、病毒感染（如微小病毒B19感染）、自身免疫性疾病等。患者一般无先天性畸形，血清学检查可发现相关的病因线索，如抗人球蛋白试验阳性、微小病毒B19抗体阳性等。基因检测无DBA相关致病基因突变。（二）Fanconi贫血Fanconi贫血是另一种先天性骨髓衰竭性疾病，除贫血外，还可出现全血细胞减少、骨骼畸形、皮肤色素沉着等表现。染色体断裂试验阳性是诊断Fanconi贫血的重要依据，基因检测可发现Fanconi贫血相关的致病基因突变。（三）Pearson综合征Pearson综合征主要表现为新生儿期或婴儿期起病的难治性贫血，同时伴有胰腺外分泌功能不全、乳酸酸中毒等。患者线粒体DNA存在缺失或突变，可通过线粒体基因检测进行鉴别。七、治疗方案（一）支持治疗1.输血治疗：对于贫血严重、出现明显症状的患者，应及时给予输血治疗，以维持血红蛋白水平在一定范围，保证患者的正常生长发育和生活质量。输血治疗应严格掌握指征，避免过度输血导致铁过载。2.铁螯合治疗：长期输血可导致体内铁过载，损害肝脏、心脏等重要器官功能。因此，对于输血次数较多的患者，应定期监测血清铁蛋白水平，当铁蛋白水平持续升高时，应给予铁螯合治疗。常用的铁螯合剂有去铁胺、去铁酮和地拉罗司等。3.其他支持治疗：对于存在生长发育迟缓的患者，可给予营养支持治疗，保证足够的热量、蛋白质和维生素摄入。对于伴有先天性心脏病、泌尿生殖系统畸形等患者，应及时请相关专科医生进行评估和治疗。（二）药物治疗1.糖皮质激素：糖皮质激素是治疗DBA的一线药物，约70%的患者对糖皮质激素治疗有反应。常用的糖皮质激素为泼尼松，初始剂量一般为1-2mg/（kg·d），晨起顿服。治疗有效者在用药后2-4周内血红蛋白水平可逐渐升高，网织红细胞计数增加。待血红蛋白水平恢复正常后，可逐渐减少糖皮质激素的剂量，以最小有效剂量维持治疗。糖皮质激素治疗的不良反应较多，如感染、高血压、糖尿病、骨质疏松等，在治疗过程中应密切监测并给予相应的处理。2.免疫抑制剂：对于糖皮质激素治疗无效或不能耐受糖皮质激素不良反应的患者，可考虑使用免疫抑制剂治疗。常用的免疫抑制剂有环孢素A、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）等。免疫抑制剂治疗的疗效个体差异较大，且存在一定的不良反应，如肝肾功能损害、感染等，需密切监测。3.其他药物：近年来，一些新的药物如促红细胞生成素、白细胞介素-3等也在DBA的治疗中进行了探索，但疗效尚不确定，需要更多的临床研究来证实。（三）造血干细胞移植造血干细胞移植是目前唯一可能治愈DBA的方法。对于糖皮质激素治疗无效、依赖输血且存在HLA相合同胞供者的患者，应尽早进行造血干细胞移植。移植前应进行全面的评估和预处理，移植后需密切监测移植物抗宿主病（GVHD）等并发症的发生，并给予相应的治疗。八、治疗监测和随访（一）治疗监测1.血常规：治疗过程中应定期监测血常规，包括血红蛋白、白细胞、血小板和网织红细胞计数等，以评估治疗效果。一般每周监测1-2次，待病情稳定后可适当延长监测间隔时间。2.骨髓穿刺：定期进行骨髓穿刺检查，观察红系造血的恢复情况。一般每3-6个月进行一次骨髓穿刺。3.血清铁蛋白：定期监测血清铁蛋白水平，了解铁过载情况。一般每3-6个月监测一次。4.肝肾功能：使用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物治疗的患者，应定期监测肝肾功能，及时发现药物不良反应。一般每1-2个月监测一次。（二）随访患者治疗后应长期随访，随访内容包括生长发育情况、贫血症状、药物不良反应、有无并发症等。随访时间一般为治疗后第1年每月随访一次，第2-3年每2-3个月随访一次，3年后每6-12个月随访一次。对于接受造血干细胞移植的患者，随访内容还包括GVHD的发生情况、免疫功能恢复情况等。九、遗传咨询和产前诊断（一）遗传咨询对于确诊为DBA的患者及其家属，应进行遗传咨询，告知其疾病的遗传方式、再发风险等信息。DBA多数为常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传，少数为X-连锁遗传。对于有家族史的患者，应建议其进行家系调查，明确家族成员的患病情况和基因携带情况。（二）产前诊断对于有生育需求的DBA患者或其家属，可在孕期进行产前诊断。产前诊断的方法主要包括绒毛取样、羊水穿刺和脐血穿刺等，通过对胎儿细胞进行基因检测，判断胎儿是否携带致病基因突变。产前诊断应在有资质的医疗机构进行，并严格遵循相关的伦理和法律规定。十、多学科协作DBA的诊断和治疗需要多学科协作，包括血液科、儿科、心血管科、泌尿外科、骨科、遗传咨询科等。血液科医生负责疾病的诊断、治疗方案的制定和调整；儿科医生关注患者的生长发育情况，给予营养支持和生长发育指导；心血管科、泌尿外科、骨科等专科医生负责处理患者的先天性畸形；遗传咨询科医生为患者及其家属提供遗传咨询和产前诊断服务。通过多学科协作，可提高DBA的诊断和治疗水平，改善患者的预后。十一、质量控制和评估（一）诊断质量控制建立标准化的诊断流程和诊断标准，加强对临床医生的培训，提高诊断的准确性和一致性。定期对诊断病例进行回顾性分析，评估诊断的准确性和漏诊、误诊情况。（二）治疗质量控制制定规范化的治疗方案和治疗流程，加强对治疗过程的监测和评估。定期对治疗效果、药物不良反应等进行分析，总结经验教训，不断优化治疗方案。（三）随访质量控制建立完善的随访制度，确保患者能够按时进行随访。加强对随访数据的管理和分析，评估随访的质量和效果，及时发现随访过程中存在的问题并给予解决。十二、特殊情况处理（一）儿童患者儿童患者的生长发育是治疗过程中需要关注的重点。在治疗方案的选择上，应充分考虑药物对生长发育的影响。对于需要长期使用糖皮质激素治疗的儿童患者，可适当补充钙剂和维生素D，预防骨质疏松。同时，应加强营养支持，保证儿童患者的正常生长发育。（二）老年患者老年DBA患者相对较少，治疗时应充分考虑患者的身体状况和合并症。糖皮质激素和免疫抑制剂治疗的不良反应可能更为明显，在治疗过程中应密切监测，及时调整治疗方案。对于老年患者，造血干细胞移植的风险较高，应谨慎选择。（三）合并其他疾病的患者对于合并有先天性心脏病、泌尿生殖系统畸形等其他疾病的DBA患者，应首先评估其他疾病的严重程度和对治疗的影响。在治疗DBA的同时，应积极处理其他疾病，以提高患者的生活质量和预后。十三、未来研究方向（一）发病机制研究进一步深入研究DBA的发病机制，尤其是核糖体蛋白基因突变导致红系造血障碍的具体分子机制，为开发新的治疗靶点提供理论依据。（二）药物研发探索新的治疗药物和治疗方法，提高DBA的治疗效果和安