乙肝防治用药指南2025版

乙肝防治用药指南2025版乙肝是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的慢性肝脏疾病，全球约2.96亿人携带HBV，我国仍是乙肝高流行地区，慢性HBV感染者约7500万，其中慢性乙型肝炎患者约2000万。尽管近年来乙肝疫苗普及显著降低了新发感染率，但现有患者中部分仍面临肝纤维化、肝硬化、肝癌（HCC）等严重结局风险。科学规范的抗病毒治疗是阻断疾病进展的核心手段，鉴于近年来抗病毒药物研发进展、临床证据更新及治疗理念转变，现基于最新循证医学证据及临床实践需求，系统梳理2025年乙肝防治用药关键事项。一、乙肝治疗目标的分层与动态调整乙肝治疗的终极目标是降低肝硬化、HCC发生风险及全因死亡率，具体可分为短期目标与长期目标。短期目标为快速抑制HBVDNA复制（通常定义为HBVDNA<20IU/mL），减轻肝脏炎症坏死；中期目标着重于免疫控制，即HBeAg血清学转换（HBeAg转阴并出现抗-HBe）或HBsAg转阴（功能性治愈）；长期目标则是通过持续病毒抑制和免疫调控，终止肝fibrosis进展甚至逆转部分肝纤维化，降低终末期肝病风险。需格外重视“功能性治愈”（即HBsAg转阴或伴抗-HBs阳性，HBVDNA持续检测不到）的临床价值。研究显示，实现功能性治愈的患者5年内HCC发生率仅0.3%-1.0%，显著低于未实现者（5%-15%）。因此，治疗策略应优先考虑提高功能性治愈概率的方案，尤其是对基线HBsAg<1500IU/mL、HBeAg阳性但HBVDNA中等水平（10⁴-10⁶IU/mL）、ALT轻至中度升高（2-5×ULN）的患者，可探索干扰素联合核苷（酸）类似物（NAs）的优化治疗。二、抗病毒药物的分类与特性当前乙肝抗病毒药物主要分为两大类：核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素（IFN），两类药物作用机制互补，NAs通过抑制HBVDNA聚合酶直接抑制病毒复制，IFN则通过激活宿主免疫应答发挥抗病毒及免疫调节作用。（一）核苷（酸）类似物（NAs）NAs是目前最常用的口服抗病毒药物，根据耐药屏障、肾毒性及骨骼安全性可分为三代：第一代（低耐药屏障）：拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）。拉米夫定因耐药率高（治疗5年累计耐药率约70%）、替比夫定因耐药率（5年约50%）及肌病风险（CK升高率约12%），已基本退出一线治疗，仅在特殊情况下（如联合用药）谨慎使用。第二代（中高耐药屏障）：恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）。恩替卡韦对初治患者耐药率极低（5年<1%），但肾功能不全者需调整剂量；TDF抗病毒效力强（治疗48周HBVDNA转阴率>90%），耐药屏障高（5年耐药率0），但存在潜在肾毒性（肌酐清除率下降约3-5mL/min/年）及骨密度降低风险（腰椎骨密度年丢失率约1.5%）。第三代（高耐药屏障、高安全性）：丙酚替诺福韦（TAF）。作为TDF的前体药物，TAF以仅1/10的剂量即可达到与TDF相当的抗病毒效果，显著降低了肾毒性及骨骼毒性（肌酐清除率下降幅度较TDF减少65%，腰椎骨密度丢失减少50%），是目前肾功能不全或骨代谢异常患者的优选。（二）干扰素（IFN）包括普通干扰素（IFN-α）及聚乙二醇干扰素（Peg-IFN-α）。普通IFN需隔日注射，血药浓度波动大；Peg-IFN-α通过聚乙二醇修饰延长半衰期，每周注射1次，是目前唯一能实现有限疗程（通常48周）且可能获得功能性治愈的药物。其优势在于治疗结束后仍有持续免疫应答（治疗结束后24周HBsAg转阴率约3%-7%，HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换率约30%），但适用人群受限，主要适用于年龄<45岁、基线HBsAg<1500IU/mL、HBeAg阳性、ALT显著升高（2-10×ULN）、无肝硬化的患者。副作用管理是关键，常见流感样症状（发热、肌肉酸痛，可通过睡前注射及非甾体抗炎药缓解）、骨髓抑制（中性粒细胞或血小板减少，需定期监测及时调整剂量）、甲状腺功能异常（发生率约5%，需定期检测甲状腺功能）及精神异常（抑郁倾向者慎用）。三、不同人群的个体化用药方案（一）初治患者的一线选择所有符合抗病毒指征的初治患者（HBVDNA阳性且ALT持续异常或肝组织学显示炎症坏死≥G2/纤维化≥S2），推荐选择高耐药屏障药物。对于追求功能性治愈且符合干扰素适用条件的患者（如年轻、基线HBsAg低、ALT升高），优先推荐Peg-IFN-α单药治疗（48周）；若患者存在干扰素禁忌（如失代偿期肝硬化、严重抑郁、自身免疫性疾病）或更关注长期安全性（如合并肾病、骨质疏松），则选择TAF；若患者经济条件有限，可选择ETV（需排除肾功能不全）。（二）经治患者的优化调整1.NAs单药应答不佳：定义为治疗48周HBVDNA>20IU/mL。需首先排除依从性问题（如漏服），确认依从性良好后，若原用药物为LAM/LdT，直接换用TAF或TDF；若原用ETV/TDF/TAF仍未达标，需检测HBV耐药突变（如rtA181T/V、rtN236T等），根据耐药谱调整为联合治疗（如ETV耐药可换用TAF联合ETV，TDF耐药可换用TAF联合恩替卡韦）。2.干扰素治疗无应答：Peg-IFN-α治疗12周HBsAg定量未下降≥1log10IU/mL或24周HBsAg无下降，建议转换为NAs长期治疗；若治疗期间HBsAg持续下降但未转阴，可延长疗程至72周（需评估副作用风险）。（三）特殊人群管理1.妊娠期患者：妊娠中晚期（24-28周）HBVDNA>2×10⁵IU/mL的孕妇，需启动抗病毒治疗以降低母婴传播风险。优先选择TAF（妊娠B级药物，动物实验无致畸性），次选TDF（妊娠B级），避免使用ETV（妊娠C级）及干扰素（妊娠X级，禁忌）。产后4-12周需评估是否继续抗病毒（若为慢性乙肝活动期，需继续治疗；若仅为母婴阻断，可考虑停药并密切监测）。2.儿童患者：年龄≥2岁的慢性乙肝患儿，若符合抗病毒指征（HBVDNA阳性且ALT异常或肝纤维化≥S2），可选择ETV（≥2岁，剂量按体重调整）或TAF（≥12岁或体重≥35kg）；Peg-IFN-α可用于≥1岁儿童（需权衡副作用风险）。3.肝硬化患者：代偿期及失代偿期肝硬化患者均需终身抗病毒治疗，首选TAF或TDF（失代偿期避免使用干扰素）。治疗目标为HBVDNA持续检测不到，以延缓肝功能失代偿及HCC发生。需注意失代偿期患者的肾功能监测（TAF更安全），并警惕HBV再激活风险（如接受免疫抑制剂治疗时需提前启动抗病毒）。4.合并其他疾病患者：-HIV/HCV合并感染：HBV/HIV共感染者需选择同时覆盖HIV的药物（如TAF+拉米夫定），避免使用ETV（对HIV抑制作用弱，可能导致HIV耐药）；HBV/HCV共感染者优先治疗HCV（直接抗病毒药物DAAs对HBV无影响），但需监测HBVDNA（部分DAAs可能激活HBV复制）。-慢性肾病（CKD）：eGFR≥60mL/min时可选ETV、TAF；eGFR30-59mL/min时需调整ETV剂量（每48小时1次），TAF无需调整；eGFR<30mL/min或透析患者仅推荐TAF（无需调整剂量），避免使用TDF（肾毒性风险高）。四、治疗监测与随访的关键节点有效的监测是确保治疗安全、评估疗效及调整方案的核心。（一）病毒学与血清学监测治疗期间每3个月检测HBVDNA（高灵敏度检测，下限<20IU/mL）、ALT/AST；每6个月检测HBsAg定量（化学发光法，动态观察其下降趋势）、HBeAg/HBeAb（评估血清学转换）。治疗结束后，停药患者需每3个月监测1次（持续1年），长期用药患者每6个月监测1次。（二）生化学与安全性监测NAs治疗者每6个月检测肾功能（血肌酐、eGFR）、骨密度（高危人群如老年、CKD、骨质疏松者）；干扰素治疗者每2周检测血常规（中性粒细胞、血小板）、每4周检测甲状腺功能（TSH、FT3、FT4），出现抑郁倾向时需心理评估。（三）肝纤维化与HCC筛查所有慢性乙肝患者需每6-12个月评估肝纤维化程度，首选瞬时弹性成像（FibroScan，LSM值≥9.4kPa提示显著肝纤维化）；肝硬化患者每6个月进行腹部超声+甲胎蛋白（AFP）检测筛查HCC（超声联合AFP的HCC检出率约80%），高危患者（如合并糖尿病、酗酒）可缩短至每3个月。五、耐药预防与处理的核心策略耐药是影响抗病毒疗效的重要因素，其发生与病毒特性（如准种多样性）、药物耐药屏障及患者依从性密切相关。（一）耐药预防1.初始治疗选择高耐药屏障药物（TAF/TDF/ETV），避免使用低耐药屏障药物（LAM/LdT）；2.提高患者依从性（如用药提醒、定期随访教育），漏服率>20%时耐药风险显著增加；3.定期监测HBVDNA（治疗24周时HBVDNA未转阴提示应答不佳，需早期调整方案）。（二）耐药处理确诊耐药（检测到病毒学突破+耐药突变）后，需根据耐药谱调整方案：-LAM/LdT耐药：换用TAF/TDF单药或联合ETV；-ETV耐药（常见rtM204V/I+rtL180M突变）：换用TAF/TDF联合ETV；-TDF耐药（罕见，rtN236T或rtA181V/T突变）：换用TAF联合ETV或恩替卡韦。六、患者教育与全程管理患者的主动参与是治疗成功的关键。需通过科普讲座、图文手册、医患沟通等方式，重点强调以下内容：1.用药依从性：NAs需每日固定时间服用（TAF/ETV空腹或随餐，TDF需随餐以提高生物利用度），漏服后24小时内补服，超过24小时按正常时间服用，避免双倍剂量；2.副作用识别：干扰素治疗期间若出现持续高热（>39℃）、严重乏力、情绪低落需及时就诊；NAs治疗者若出现夜尿增多、骨痛需警惕肾损伤或骨质疏松；3.生活方式干预：严格禁酒（酒精可协同HBV加重肝损伤）、避免自行服用中药/保健品（部分含肝毒性成分）、均衡饮食（高蛋白、低脂肪、充足维生素）、适度运动（肝硬化患者避免剧烈运动）；4.消除歧视与心理支持：乙肝主要通过血液、母婴及性传播，日常接触不传染，鼓励患者正常社交；合并焦虑/抑郁者需心理科介入。随着乙肝治疗理念从“长期抑制病毒”