《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2025》

《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2025》非小细胞肺癌（NSCLC）是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，占肺癌总数的85%以上。随着分子生物学研究的深入、靶向药物和免疫治疗的突破性进展，以及多学科诊疗（MDT）模式的普及，NSCLC的诊疗已进入精准化、个体化时代。聚焦中国人群特征，整合最新循证医学证据，覆盖流行病学、早期筛查、诊断、分期、多学科治疗及全程管理，旨在为临床实践提供规范化、可操作的指导。一、流行病学与高危人群管理我国NSCLC流行病学呈现三大特征：其一，发病率持续上升，国家癌症中心2023年数据显示，NSCLC年新发病例约78万，占肺癌新发病例的87.6%；其二，腺癌比例显著增加（占NSCLC的60%以上），与吸烟率下降、空气污染（PM2.5、二手烟）及女性被动吸烟相关；其三，驱动基因阳性率高，EGFR突变率约45%（亚洲人群）、ALK融合约5%、ROS1融合约2%，显著高于欧美人群。高危人群定义为：年龄≥40岁且符合以下任一条件者——吸烟史≥20包年（或戒烟<15年）、有环境/职业致癌暴露史（如石棉、氡、铍）、有肺癌家族史、慢性阻塞性肺疾病（COPD）或弥漫性肺纤维化病史。对高危人群推荐年度低剂量螺旋CT（LDCT）筛查，筛查阳性（肺结节≥6mm或部分实性结节≥8mm）需进入诊断流程，通过多模态影像（增强CT、PET-CT）联合肿瘤标志物（CEA、CYFRA21-1、SCC）初筛，疑似恶性结节进一步行病理活检。二、规范化诊断体系（一）病理诊断核心要点病理诊断是NSCLC诊疗的金标准，需严格遵循“形态学+免疫组化+分子检测”的三级诊断模式。标本获取优先选择组织学样本（经皮肺穿刺、支气管镜活检或手术切除标本），细胞学标本仅用于无法获取组织时的补充。病理类型分类基于2021年WHO肺癌分类，重点区分腺癌（包括原位腺癌、微浸润腺癌、浸润性腺癌及变异型）、鳞状细胞癌（角化型、非角化型、基底细胞样型）及大细胞癌，混合亚型需明确各成分比例（如腺鳞癌中腺癌/鳞癌均≥10%）。免疫组化检测需常规标记TTF-1（腺癌）、p40/p63（鳞癌）、Napsin-A（腺癌特异性更高），以鉴别肺原发与转移癌（如甲状腺转录因子-1阴性需排除转移性腺癌）。（二）分子检测全景策略分子检测是精准治疗的基石，所有NSCLC患者（无论分期）均应在初诊时完成至少11个驱动基因的检测（EGFR、ALK、ROS1、MET14号外显子跳变、RET融合、KRASG12C、HER2突变、BRAFV600E、NTRK融合、NRG1融合、FGFR2/3融合），推荐采用二代测序（NGS）技术进行多基因联合检测（覆盖≥50个基因），以提高检测效率并发现罕见变异。检测标本优先选择肿瘤组织（福尔马林固定石蜡包埋标本，要求肿瘤细胞占比≥20%），无法获取组织时可采用血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）检测（需注意假阴性可能，阳性结果需组织验证）。特殊场景处理：①术后辅助治疗患者需检测EGFR、ALK等可靶向驱动基因；②晚期患者一线治疗前必须完成驱动基因检测，未检测者不推荐直接使用靶向药物；③耐药患者需再次活检（原发灶或转移灶）明确耐药机制（如EGFRT790M突变、ALK继发性突变、小细胞转化等）。（三）分期标准与临床应用采用国际肺癌研究协会（IASLC）第9版TNM分期（2023年更新），结合中国人群数据调整局部晚期定义。临床分期（cTNM）基于影像学（胸部增强CT、头颅MRI、全身骨扫描或PET-CT）及内镜检查（超声支气管镜EBUS、纵隔镜）；病理分期（pTNM）需结合手术标本及淋巴结清扫结果（至少清扫12枚淋巴结，N2淋巴结需明确位置及数目）。分期与治疗策略强相关：I-II期以手术为主，IIIA期（可切除）推荐新辅助治疗后手术，IIIB-IIIC期（不可切除）以同步放化疗联合免疫巩固为主，IV期（M1c，多器官转移）以系统治疗（靶向/免疫/化疗）为主。三、多学科治疗策略（一）早期及局部可切除NSCLC的外科治疗手术是I-IIIA期NSCLC的核心治疗手段，目标为R0切除（切缘阴性）。术式选择：①解剖性肺叶切除+系统性淋巴结清扫（N1/N2淋巴结）为标准术式，适用于肿瘤≤5cm、肺功能良好（FEV1≥80%预计值）患者；②亚肺叶切除（肺段或楔形切除）仅推荐用于高危手术患者（如年龄>75岁、严重COPD、FEV1<50%预计值）或≤2cm周围型、磨玻璃成分≥50%的腺癌（需保证切缘≥2cm或肿瘤直径2倍）；③全肺切除严格限制（仅适用于中心型肿瘤侵犯主支气管或肺动脉干）。微创手术（胸腔镜/VATS、机器人辅助）已成为首选术式，与开胸手术相比，其术后疼痛轻、住院时间短（平均5-7天）、30天死亡率更低（<1%）。淋巴结清扫需遵循“三站法”（肺门、纵隔、锁骨上），N2淋巴结阳性患者需行纵隔淋巴结采样（至少3组）。（二）新辅助与辅助治疗的精准化选择1.新辅助治疗：IIIA期（N2）患者推荐新辅助治疗，以提高R0切除率。驱动基因阴性患者首选免疫联合化疗（如帕博利珠单抗+紫杉醇+卡铂，CheckMate816研究显示pCR率24%vs传统化疗的2.2%）；驱动基因阳性（如EGFR突变）患者可选择靶向新辅助（奥希替尼6-8周，NCT03152248研究显示主要病理缓解率MPR为27%）。新辅助治疗后4-6周手术，需评估疗效（PET-CTSUVmax下降≥30%提示有效），进展者转为根治性放化疗。2.辅助治疗：IA期不推荐辅助治疗；IB期（肿瘤>4cm、低分化、脉管侵犯、脏层胸膜侵犯）可考虑含铂双药化疗（4周期）；II-IIIA期常规推荐辅助化疗（顺铂+培美曲塞/紫杉醇，非鳞癌优选培美曲塞）。驱动基因阳性患者：EGFR突变者术后辅助奥希替尼（ADAURA研究显示5年DFS率88%vs化疗的78%）；ALK融合者辅助阿来替尼（ALINA研究显示2年DFS率92.6%）。PD-L1≥50%的II-IIIA期患者可考虑度伐利尤单抗辅助治疗（AEGEAN研究显示DFS显著延长）。（三）不可切除局部晚期NSCLC的放化疗联合免疫IIIB-IIIC期（不可切除）标准方案为同步放化疗（放疗剂量60Gy/30f，1.8-2.0Gy/次；化疗方案：非鳞癌选顺铂+培美曲塞，鳞癌选顺铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇），完成后3-6周启动免疫巩固治疗（度伐利尤单抗10mg/kg，每2周1次，持续1年，PACIFIC研究显示中位OS达47.5个月）。需注意放射性肺炎（发生率约30%，≥3级约5%）的预防（放疗时肺V20<30%）及处理（激素+抗生素）。驱动基因阳性患者（如EGFR突变）可尝试靶向治疗联合放疗（如奥希替尼同步放疗，需调整放疗剂量至54Gy/30f以降低肺毒性）。（四）晚期NSCLC的系统治疗分层1.驱动基因阳性NSCLC：-EGFR突变：19del/L858R首选奥希替尼（一线，FLAURA研究中位PFS18.9个月）；20号外显子插入突变（20ins）首选舒沃替尼（WU-KONG6研究ORR60.8%）或莫博赛替尼；T790M突变阳性（一线耐药后）继续奥希替尼（AURA3研究中位PFS10.1个月）。-ALK融合：一线优选洛拉替尼（CROWN研究中位PFS未达到，3年PFS率63.5%）、阿来替尼（ALEX研究中位PFS34.8个月）；耐药后根据继发突变选择新一代药物（如G1202R突变用布加替尼）。-ROS1融合：一线推荐恩曲替尼（STARTRK-2研究ORR73.4%）或克唑替尼（PROFILE1001研究中位PFS19.2个月）；脑转移患者优选恩曲替尼（入脑率高）。-MET14跳变：首选赛沃替尼（中国获批，ORR49.2%）或卡马替尼（GEOMETRYmono-1研究ORR67.9%）。-KRASG12C突变：一线推荐阿达格拉西布（KRYSTAL-1研究中位PFS6.5个月）或索托雷塞（CodeBreaK100研究中位PFS6.3个月），联合PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）可提高疗效（ORR43%）。-耐药后管理：通过二次活检明确耐药机制（如MET扩增、HER2扩增、小细胞转化），针对性选择联合治疗（如奥希替尼+赛沃替尼）或换用化疗。2.驱动基因阴性NSCLC：-PD-L1≥50%：单药帕博利珠单抗（KEYNOTE-024研究中位OS30.0个月）或卡瑞利珠单抗（CameL-sq研究中位OS27.4个月，鳞癌）。-PD-L11-49%或未知：免疫联合化疗（帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类，KEYNOTE-189研究中位OS22.0个月；卡瑞利珠单抗+紫杉醇+铂类，CameL研究中位OS27.1个月）。-鳞癌特殊人群：优选白蛋白紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗（KEYNOTE-407研究中位OS17.1个月），避免抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）以减少出血风险。-二线治疗：PD-1/PD-L1抑制剂单药（纳武利尤单抗，CheckMate057研究中位OS12.2个月）或多西他赛（无免疫治疗条件时）；三线及以上推荐安罗替尼（ALTER0303研究中位OS9.6个月）。四、全程管理与支持治疗（一）随访与复发监测治疗后2年内每3-6个月随访1次，2-5年每6个月1次，5年后每年1次。随访内容包括：①症状评估（咳嗽、胸痛、体重下降等）；②影像学检查（胸部增强CT，脑MRI（高危脑转移者），骨扫描（骨痛时））；③肿瘤标志物（CEA、CYFRA21-1动态监测，升高>2倍需警惕复发）。复发患者需重新活检明确病理类型（如小细胞转化）及分子特征，调整治疗方案（如手术切除寡转移灶、局部放疗联合系统治疗）。（二）支持治疗与生活质量改善1.症状管理：疼痛遵循WHO三阶梯原则（非甾体类→弱阿片→强阿片），爆发痛予即释阿片类药物；呼吸困难予氧疗（维持SpO2≥90%）、支气管扩张剂（如沙美特罗）；咯血予垂体后叶素或介入栓塞（大咯血时）。2.营养支持：采用PG-SGA量表评估营养状态，重度营养不良（体重下降>10%）予肠内营养（ONS）联合口服营养补充剂（如全营养配方粉），无法经口进食者予鼻饲或静脉营养。3.心理干预：通过PHQ-9（抑郁）、GAD-7（焦虑）量表筛查心理问题，轻度者予认知行为疗法（CBT），中重度者联合抗抑郁药物（如舍曲林）。4.血栓预防：Khorana评分≥2分（高危）患者予低分子肝素（如依诺肝素4000IUqd），直至治疗结束后2-4周。五、特殊人群管理老年患者（≥70岁）需综合评估PS评分、合并症（如心脑血管疾病）及器官功能（肌酐清除率、LVEF），选择低毒方案（如单药化疗、口服靶向药）；肾功能不全（eGFR<60ml/min