【《胃食管反流病和幽门螺杆菌感染的诊断研究文献综述》5400字】

--胃食管反流病和幽门螺杆菌感染的诊断研究文献综述胃食管反流病的诊断GERD是一类具有多种病因基础的复杂疾病，且症状表现具有异质性，无法简单的进行诊断和分类。PPI试验、问卷调查和内镜检查有助于实现这一诊断，但对PPI治疗的反应、问卷得分和询问病史都不足以作为GERD确凿诊断的工具，因此常需要进一步检查。GERD与一系列的GER症状和临床体征相关联，如果是未经过证实的证据，容易导致频繁的误诊和误用医学疗法。内镜下分类、组织活检及病理学检查、24小时食管动态反流监测以及HRM使GERD的诊断更加准确，更有助于临床治疗。1）临床病史与问卷调查：临床医师采集病史，包括典型症状（反酸、烧心）和非典型症状（咽部不适、胸痛、吞咽困难、上腹痛等）。由于典型症状对PPI的反应更佳，这一点强调了准确的临床病史的价值。蒙特利尔定义认为，在基于人群的研究中，出现轻度症状≥2天/周和（或）中-重度症状≥1天/周都足以对患者造成严重困扰[49]。进一步通过问卷调查进行评估，最终做出临床诊断。目前常用于GERD诊断的问卷有：RDQ和GERDQ。GERDQ综合了胃肠症状评定量表、胃肠道症状积分问卷、反流性疾病问卷以及其他基于生活质量、对治疗的反应等经过验证的问卷资料，得出最具临床诊断价值的问卷（见图2-4），此问卷与内科医师的经验显著相关。GERDQ具有方便操作、诊断快捷、无创等优点，使其超越其他量表的应用价值，同时使GERD患者的回忆偏倚更小、依从性更强，另外，对治疗药物的反应及生活质量的评估也能在GERDQ中得以体现[50-52]。即使其与通过pH监测或内镜检查诊断GERD的客观证据进行比较时，仍存在不可避免的局限性，如敏感性及特异性较差[53]，但仍是临床诊断GERD的常用方法。图2-4GERDQ[50]2）PPI试验：PPI试验因其依从性较好和成本较低的优势，成为目前临床中较为实用的一种诊断性治疗方法，敏感性为71%，特异性仅为44%[53]。有报告指出，69%的RE、49%的NERD以及35%检查正常但主观仍感不适的患者GER症状在PPI试验性治疗中能得到一定程度的缓解[54]。除此之外，由于GERD非典型症状对PPI治疗的反应率远低于典型症状的PPI治疗反应率、食管敏感性疾病的特异性、PPI试验剂量和持续时间的差异，PPI不可避免的被过量使用，同时也导致GERD的过度诊疗，降低了该方法的临床效用。3）内镜和组织病理学检查：内镜检查因其可用性、相对安全性、活检能力、治疗潜力及发现潜在病变的特异性成为GERD的主要检查方法，即使不能排除，仍能够检测出其并发症或其他可解释症状的疾病，从而发现反流迹象，内镜检查通常在有报警信号的患者或对无反应的患者中进行。cm以及食管狭窄改变可诊断为。典型症状患者中只有不到内镜下表现，而且其中多数表现为较轻的级和级食管炎[55]。组织学病理活检可以帮助确定微观反流引起的食管黏膜损害，并有助于将与其他食道疾病进行区分。嗜酸性食管与容易混淆，可以通过食管近端和远端的活检进行鉴别[56]。同时，食管活检可有效区别正常健康人与、功能性烧心、食管反流高敏感。4）食管24小时动态反流监测：病理性反流可以在动态反流监测中得以确认或排除，为内镜检查正常、非典型症状和（或）考虑使用抗反流手术的患者提供的确证证据[58]。pH-阻抗监测在管理GERD中具有三个潜在用途：在无反流的情况下量化食管酸的异常暴露；证实所记录的GER症状与反流事件有关；确定抗反流治疗方案。目前临床常用动态反流监测的方法有监测、长时段无线监测以及阻抗监测。无线pH监测可延长监测时间至，检查痛苦小，可提高诊断率和测试重复性，但因其价格昂贵临床应用较少[59]。24h阻抗监测可测量不同理化性质的反流成分，并确定反流方向和反流类型，因此目前被作为金标准使用[58]（见图2-5）。如未证实为患者、存在症状或接受评估或复发的患者，在进行监测时，反流的评估应在停止PPI试验后再进行；但对于已经完成监测且监测结果异常的患者，即LA-C级/级RE患者、BE患者和食道狭窄者，PPI测试和酸监测评估可同时进行。进行细分的原因是，在前一组患者中，目的是了解具有GER症状的患者病理性反流是否真正存在，而后者的目的是了解症状或病变对PPI治疗无效的原因[55]。（1）食管pH-阻抗监测最有力的证据主要包括：AET过长、反流发作次数（numberofrefluxepisodes,NRE）过多。AET是动态反流监测最常用的评价指标，具有较高可重复性和可靠性。“里昂共识”的新诊断标准将AET界值由4.0%提升至6.0%，将NRE由60次/24小时提高到80次/24h，并将AET>6.0%及NRE>80次/24小时判定为病理性反流；将AET<4.0%和NRE<40次/24h判定为生理性反流；AET为4.0%-6.0%被认定为不确定的中间值，40-80次/24小时为NRE的中间值。AET和NRE的中间值对于GERD诊断是不确定的，但异常反流与临床症状并不是完全相关，所以当AET测定为中间值时，NRE可作为辅助依据帮助完成GERD的诊断。此外，DeMeester评分>14.72被判定为存在病理性反流，其通常体现反流的严重程度[60]。症状-反流的关联程度也由相应指标进行评估，根据监测期间出现的GER症状与24小时pH-阻抗监测到的反流事件是否具有一定的相关性，将受试者的GER症状分为与反流相关（包括弱酸、弱碱反流），即症状指数>50%或症状相关概率>95%，和与反流无关。（2）其他阻抗参数有：反流后吞咽诱发的蠕动波（PSPW）指数、平均夜间基线阻抗（MNBI），两者具有一定的临床可靠性和提高诊断率的能力。PSPW指数被定义为相对于吞咽前基线阻抗发生的50%顺行性下降，始于最近端阻抗部位，到达所有远端阻抗部位，且至少50%返回到远端基线阻抗水平，反映了食管原始蠕动的完整性和由反流刺激引发的化学清除率降低。目前需人工手动计算获得，将PSPW在30s内伴随的反流次数比总反流次数，以获得代表食管化学清除效力的参数，>61%则为正常，PSPW的减低表明食管清除能力减弱[61]。PSPW在鉴别烧心相关疾病方面也独具一格，灵敏度和特异度均超过90%，甚至达到100%[62]。MNBI与细胞间隙扩张和紧密连接功能障碍负向相关，目前也需手动计算获得，即当患者夜间卧位时，避开吞咽期、回流期和pH下降期选取最远端阻抗通道在凌晨1点、2点、3点的3个10分钟时间段计算阻抗平均值，>2292Ω则为正常[61]。较低的MNBI（<2292Ω）可识别出对PPI有反应的病理性反流患者，且独立于AET更有力的说明食管黏膜的基础损伤程度。（a）酸性反流（反流物pH<4.0）（b）弱酸性反流（反流物pH为4.0-7.0）

（c）碱性反流（反流物pH>7.0）图2-524小时pH-阻抗监测1）HRM：该指标用于评估GERD患者的食管蠕动功能，并对其动力障碍进行分类，尤其在评估EGJ功能方面优于内镜检查，2020年芝加哥分类4.0的发布更加体现了HRM的应用价值[23]，其通过更严格、更扩展的HRM协议，包括仰卧位和直立位测试以及激发性试验，对食管动力障碍提出最新的诊断标准和分类方案。HRM在临床中应用的适应症包括：对导致非心源性胸痛和吞咽困难的疾病如弥漫性食管痉挛等的评估；对GERD贲门压力、食管体部动力的评估；对裂孔疝（HH）的食管动力评价；对相应手术如抗反流手术的术前术后评估。HRM可以检测与GERD相关的生理异常，例如HH、EGJ收缩指数低、食管蠕动弱或蠕动缺失、手术前进行测压以检测出可疑的贲门失弛缓症，并为预期的干预措施保留充分的食管蠕动功能。（1）目前HRM常用参数包括以下指标（见图2-6）：IRP值>15mmHg则认为LES松弛障碍，通常选择4s-IRP真实反映EGJ的松弛功能。此外，为减少极值的影响，EGJ出口梗阻情况通常采用IRP中位值进行评价，与贲门失弛缓的分型密切相关。DCI是在考虑了收缩压力、持续时间和收缩幅度的情况下综合评估食管平滑肌收缩能力的指标，代表了食管体部收缩的力度。通过该值进一步评估食管收缩模式。CDP是食管收缩的近端快速期和远端慢速期之间的转折，位于吞咽前EGJ高压区近端3cm以内。DL正常>4.5s，当DL<4.5s且DCI>450mmHg•cm•s为早熟型收缩，失收缩为DL<4.5s且DCI<450mmHg•cm•s。（a）HRM指标DCI、LESP、IRP4s（b）HRM指标CDP、DL图2-6食管HRM相关指标[63]（2）除上述常用指标外，HRM还可用于测定LESP、EGJ形态和收缩积分。LESP在10-30mmHg水平起到维持生理性括约肌的作用。与传统测压方式相比，HRM可以准确、快速地检测LESP，从而更加全面的评估GERD患者的LES状态。EGJ具有复杂的解剖结构，根据HRM结果EGJ形态可分为三型（见图2-7）。EGJ-CI是“里昂共识”提出的新指标，计算方法同DCI原理，用于评估EGJ屏障功能。食物通过EGJ后其压力显著升高超过胃内压从而有效阻止反流的发生，pH-阻抗监测显示异常反流以及内镜下食管炎表现常伴有EGJ-CI的减低。HRM还可用于判断食管收缩储备功能是否存在异常，可通过多次快速吞咽、快速饮水挑战等激发试验进行测量，“里昂共识”建议将多次快速吞咽前后DCI的比率用于评估该储备功能，正常>1.49[22,55,63,64]。图2-7EGJ形态特征综上所述，尽管GERDQ的不足之处是敏感度和特异度较低，但仍然是GERD常用的有一定临床价值的筛选方法。PPI试验因其耐受性好在临床中应用较多，但容易导致药物滥用和GERD过度诊断的不良后果。2018年“里昂共识”重新定义病理性反流的诊断界值，从更细致更严格的角度重新把控GERD的诊断标准，因此临床上满足重度食管炎（LA-C级和D级）、BE、食管狭窄以及符合AET>6.0%的病理性反流证据，均应考虑GERD诊断。对于内镜下正常、或食管炎LA-A级和B级但不满足以上标准的患者，则需进一步行24小时pH-阻抗监测及HRM等来明确诊断。幽门螺杆菌感染的诊断HP的临床管理对多种疾病的预防是不可或缺的。2017年ACG指南建议检测HP的适应症包括：活动性消化性溃疡病、既往患消化性溃疡、MALT、早期胃癌切除史、60岁以下无报警症状的消化不良、典型GER症状、长期口服阿司匹林、频繁应用非甾体抗炎药、缺铁性贫血、增生性胃息肉或胃癌家族史以及妊娠期剧烈呕吐等[65]。测试方法的选择基于患者年龄、感染症状、用药情况，以及测试的可靠性、可用性和成本，检测应至少在抗生素治疗完成后4周和PPI治疗暂停2周后进行。根据检测技术的不同，HP的诊断目前被大致分为三类：内窥镜、侵入性检测和非侵入性检测。1）内镜诊断：新的内窥镜技术，尤其是联动成像内镜和蓝色激光成像内镜，在诊断HP相关胃炎或检测早期胃癌方面得到了广泛应用[66]。内镜诊断的难题在于HP胃炎有不同的阶段，表现出非常不同的方面。有研究表明，联动成像内镜的表现总是优于白光成像，其敏感性和特异性分别为83.8%-85.4%和79.5%-99.5%[67-71]（见图2-8）。图2-8白光成像内镜和联动成像内镜对HP的诊断比较[67]2）侵入性方法：包括RUT、组织学和分子学检测。RUT是在含有pH指示剂和尿素的培养基中加入活检组织样本，利用HP分解尿素生成NH3的作用，导致pH指示剂出现碱性颜色变化，因此可利用这一特性来检测HP是否存在。RUT具有价廉、快速和特异性高的优势，但其敏感性有限，易出现假阴性结果。此外，某些脲酶阳性细菌，例如解脲葡萄球菌，可能产生假阳性结果[72]。组织学检测在检测HP存在方面也具有一定的优越性，并且可以评估胃黏膜炎性、萎缩、癌变等病理特征。一种新型γ-谷氨酰转肽酶激活荧光探针检测HP的方法被提出，其诊断快速但灵敏度较低，约为75%-82%[72]。组织学和细菌培养是鉴定HP感染的昂贵且费时的方法，即使与组织学和RUT相比其敏感性较差，但培养液的最佳特异性可达100%，主要用于对根除HP失败的患者进行抗生素耐药性测试，提供有关菌株对抗生素敏感性的信息[73]。与其他方法相比，PCR法检测HP被证实比胃活检灵敏度更高，下一代测序在培养阴性的活检中检测多重耐药性也具有较好的可行性[74]。3）非侵入性方法：包括UBT、血清HP抗体和粪便抗原检测。UBT依据所追踪碳元素的不同分为无放射性的13C-UBT和低放射性的14C-UBT，前者具有无创、安全的优点，被证实是诊断亚洲人群HP感染的准确工具，UBT的敏感性为97%、特异性为96%[75]，均处于高水平。血清学也可用于HP检测，有研究表明HP相关胃黏膜炎症随年龄的变化程度与血清抗HP抗体滴度有关，且抗HP抗体滴度有助于预测胃癌发生的风险[76]，但目前不建议将血清学方法用于HP诊断，因为即使在确诊清除HP感染后，抗体仍会持续超过感染时间[77]，不能有效区分现症和治愈的感染。粪便抗原检测是一种酶免疫测定法，可使用多克隆或单克隆抗HP抗体检测粪便标本中的HP抗原，有研究表明，粪便抗原检测与其他检测HP方法相比，也具有较高的准确性，证实了其在检测HP中的有用性[78]。综上所述，内镜已被广泛用于评估HP相关胃炎和早期胃癌，且灵敏度和特异度均较高，但其主观性较强。RUT具有价廉、快捷和特异性强的优点，但也容易出现假阴性和假阳性结果。诊断HP的金标准无疑是组织学检测，细菌培养的特异度也较高，在检测多重耐药性方面有较好的可行性，缺点为有创性。非侵入性方法有很好的临床实践性，且13C-UBT同时兼顾无放射性和无创的优点，粪便抗原检测可以作为其替代方法进行使用。血清学检测法虽然也是检测HP的常用方法，但其不能有效区分现症和治愈的感染，因此不建议使用。参考文献[1] YoungA,KumarMA,ThotaPN.GERD:Apracticalapproach[J].ClevelandClinicJournalofMedicine,2020,87(4):223-230.[2] HomC,VaeziMF.ExtraesophagealManifestationsofGastroesophagealRefluxDisease[J].GastroenterolClinNAm,2013,42:71-91.[3] BroderickR,FuchsKH,BreithauptW,etal.ClinicalPresentationofGastroesophagealRefluxDisease:AProspectiveStudyonSymptomDiversityandModificationofQuestionnaireApplication[J].DigestiveDiseases,2020,38(3):188-195.[4] KatzkaDA,KahrilasPJ.Advancesinthediagnosisandmanagementofgastroesophagealrefluxdisease[J].BMJ,2020,371:m3786.[5] ScidaS,RussoM,MiragliaC,etal.RelationshipbetweenHelicobacterpyloriinfectionandGERD[J].ActaBiomed,2018,89(8-S):40-43.[6] AdachK,NotsuT,MishiroT,etal.Long-termeffectofHelicobacterpylorieradicationonprevalenceofrefluxesophagitis[J].JournalofGastroenterologyandHepatology,2019,34(11):1963-1967.[7] KountourasJ,DoulberisM,PapaefthymiouA,etal.Aperspectiveonriskfactorsforesophagealadenocarcinoma:emphasisonHelicobacterpyloriinfection[J].AnnalsOfTheNewYorkAcademyOfSciences,2019,1452(1):12-17.[8] LiMM,SunYY,YangJ,etal.TimetrendsandothersourcesofvariationinHelicobacterpyloriinfectioninmainlandChina:Asystematicreviewandmeta-analysis[J].Helicobacter,2020,25(5):e12729.[9] KotileaK,BontemsP,TouatiE.Epidemiology,DiagnosisandRiskFactorsofHelicobacterpyloriInfection[J].AdvancesinExperimentalMedicine&Biology,2019,1149:17-33.[10] WangZS,ShaheenNJ,WhitemanDC,etal.HelicobacterPyloriInfectionisAssociatedwithReducedRiskofBarrett’sEsophagus:AnAnalysisoftheBarrett’sandEsophagealAdenocarcinomaConsortium[J].AmericanJournalofGastroenterology,2018,113(8):1148-1155.[11] RubensteinJH,InadomiJM,ScheimanJ,etal.AssociationBetweenHelicobacterpyloriandBarrett’sEsophagus,ErosiveEsophagitis,andGastroesophagealRefluxSymptoms[J].ClinicalGastroenterologyandHepatology,2014,12(2):239–245.[12] WuJ,XuQH,ChenZT.AssociationofHelicobacterpyloriinfectionwithgastroesophagealrefluxdisease[J].JournalofInternationalMedicalResearch,2019,47(2):748–753.[13] GrossiL,CiccaglioneAF,MarzioL.Typicalandatypicalsymptomsofgastroesophagealrefluxdisease:DoesHelicobacterpyloriinfectionmatter?[J].WorldJournalofGastrointestinalPharmacologyandTherapeutics,2015,6(4):238-243.[14] HirataK,SuzukiH,MatsuzakiJ,etal.ImprovementofrefluxsymptomrelatedqualityoflifeafterHelicobacterpylorieradicationtherapy[J].J.Clin.Biochem.Nutr,2013,52(2):172–178.[15] SchwizerW,MenneD,SchützeK,etal.TheeffectofHelicobacterpyloriinfectionanderadicationinpatientswithgastro-oesophagealrefluxdisease:Aparallel