2025CCS、CHFS指南：非射血分数降低心力衰竭的药物治疗（更新版）

2025CCS、CHFS指南：非射血分数降低心力衰竭的药物治疗（更新版）非射血分数降低心力衰竭（HFpEF）是指左心室射血分数（LVEF）≥50%，同时存在心力衰竭症状、体征及心脏结构或功能异常（如利钠肽升高、左室舒张功能障碍）的临床综合征。近年来，随着对其病理生理机制的深入理解及多项关键临床试验的公布，2025年加拿大心血管学会（CCS）与中国心力衰竭学会（CHFS）联合更新的指南（以下简称“更新版指南”）对HFpEF的药物治疗提出了更精准的推荐，强调基于病理生理机制的个体化干预，旨在改善症状、降低住院率并延长生存期。一、流行病学与病理生理特征的再认识HFpEF约占所有心力衰竭患者的50%，且随着人口老龄化，其发病率呈持续上升趋势。患者多为老年（≥65岁）、女性（占比约60%），常合并高血压（80%-90%）、糖尿病（30%-40%）、肥胖（BMI≥30者约50%）、房颤（30%-40%）及慢性肾病（CKD，eGFR<60ml/min者约40%）。尽管LVEF保留，其预后与射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）相似，5年死亡率高达40%-50%，主要死因为心血管事件（如急性心力衰竭、心律失常）及非心血管并发症（如肾功能恶化、感染）。病理生理机制的复杂性是HFpEF治疗挑战的核心。传统观点认为其以舒张功能障碍为主，但近年研究揭示多系统参与的“系统性疾病”特征：①心肌重构：心肌细胞肥大、间质纤维化（由TGF-β、结缔组织生长因子等介导）导致心肌僵硬度增加，舒张期充盈受损；②内皮功能障碍与微脉管系统异常：冠状微血管功能障碍（CMD）引起心肌缺血，进一步加重纤维化；③神经激素系统激活：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统（SNS）过度激活，导致水钠潴留、血管收缩及心肌重构；④代谢异常：胰岛素抵抗、脂肪因子（如脂联素、瘦素）失衡，促进心肌脂毒性及炎症反应；⑤右心受累：左室充盈压升高通过室间隔传递至右心，加之肺血管阻力增加，最终导致右心衰竭。这些机制相互交织，形成“恶性循环”，需多靶点干预。二、治疗目标与评估体系的优化更新版指南明确HFpEF的治疗目标为：①缓解症状（如呼吸困难、乏力）及改善生活质量（通过堪萨斯城心肌病问卷[KCCQ]等工具评估）；②降低心力衰竭住院率及全因死亡率；③延缓疾病进展，改善心脏结构与功能（如减轻左房扩大、改善舒张功能）。评估体系强调“多维度、动态化”：1.临床评估：通过NYHA心功能分级（II-III级最常见）、6分钟步行试验（6MWT）量化运动耐量，记录日常活动受限程度及液体潴留体征（如颈静脉怒张、下肢水肿）。2.生物标志物：NT-proBNP或BNP是评估心衰严重程度及预后的核心指标（NT-proBNP>300pg/ml或BNP>100pg/ml提示心衰可能），高敏肌钙蛋白（hs-cTn）升高反映心肌损伤，与不良预后相关。3.影像学：超声心动图为基础检查，需重点评估LVEF（≥50%）、左室舒张功能（通过E/e’比值>13提示左室充盈压升高）、左房容积指数（LAVI>34ml/m²提示左室压力负荷长期升高）及右心功能（三尖瓣反流速度、右室收缩压）。心脏MRI（CMR）可通过T1mapping检测心肌细胞外容积（ECV），评估弥漫性纤维化（ECV>28%提示预后不良），是目前评估心肌重构的“金标准”。4.合并症管理：高血压（目标BP<130/80mmHg）、糖尿病（HbA1c<7.0%）、肥胖（BMI控制在20-25kg/m²）、房颤（控制心室率<110次/分）及CKD（监测eGFR及尿蛋白）的规范管理是HFpEF治疗的基础，需贯穿全程。三、核心药物治疗的循证推荐基于近年DELIVER、EMPULSE、TOPCAT等关键试验的证据，更新版指南将药物治疗分为“一线推荐”“条件推荐”及“探索性治疗”，强调早期、联合、滴定至目标剂量的原则。（一）一线推荐：SGLT2抑制剂钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是HFpEF治疗的里程碑突破。DELIVER试验（达格列净，n=6263）显示，与安慰剂相比，达格列净（10mgqd）使主要复合终点（心血管死亡或心衰住院）风险降低18%（HR=0.82,95%CI0.73-0.92），且无论基线LVEF（50%-65%亚组与>65%亚组获益一致）、是否合并糖尿病均显著获益。EMPULSE试验（恩格列净，n=598）进一步证实，在急性失代偿性HFpEF患者中，恩格列净（10mgqd）可更快改善症状（KCCQ评分提高更显著），并降低90天心衰再住院率（HR=0.63,95%CI0.43-0.92）。机制上，SGLT2i通过“多效性”发挥作用：①渗透性利尿减轻容量负荷，降低左室充盈压；②抑制钠-氢交换体（NHE-1），减少心肌细胞内钙超载及氧化应激；③促进酮体代谢（β-羟丁酸），改善心肌能量代谢（从葡萄糖向脂肪酸氧化转换）；④抑制炎症因子（IL-6、TNF-α）释放，减轻心肌间质纤维化。更新版指南推荐：所有有症状（NYHAII-IV级）的HFpEF患者，无论是否合并糖尿病，均应起始SGLT2i（Ⅰ类推荐，A级证据）。首选达格列净（10mgqd）或恩格列净（10mgqd），无需因eGFR轻度下降（eGFR≥20ml/min/1.73m²）调整剂量，但需监测血容量（避免低血压）及生殖器感染（女性多见）。（二）条件推荐：ARNI与MRA的精准应用1.血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）：PARAGON-HF试验（沙库巴曲缬沙坦，n=4796）显示，主要终点（心衰住院或心血管死亡）风险降低13%（HR=0.87,95%CI0.75-1.01），未达到统计学显著性，但亚组分析提示LVEF较低（≤57%）、NT-proBNP较高（>1000pg/ml）或左室质量指数（LVMI）升高（男性>115g/m²，女性>95g/m²）的患者获益更显著（HR=0.76,95%CI0.62-0.93）。结合其抑制RAAS、增强利钠肽系统（促进排钠、舒张血管、抑制纤维化）的双重机制，更新版指南推荐：合并高血压或左室肥厚（LVMI升高）、且能耐受RAAS抑制剂的HFpEF患者，可考虑使用沙库巴曲缬沙坦（Ⅱa类推荐，B级证据）。起始剂量24/26mgbid，每2-4周滴定至目标剂量97/103mgbid，需监测血压（避免<90/60mmHg）、血钾（>5.0mmol/L时需减量）及肾功能（eGFR下降>30%时暂停）。2.盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）：TOPCAT试验（螺内酯，n=3445）整体结果阴性（HR=0.89,95%CI0.77-1.04），但美洲亚组（n=1767）显示心衰住院风险降低30%（HR=0.70,95%CI0.54-0.90），可能与种族差异（美洲人群基线NT-proBNP更高）有关。后续ALDO-DHF试验（螺内酯，n=182）证实，螺内酯（25mgqd）可降低左室充盈压（E/e’从14.5降至12.0），并改善运动耐量（6MWT增加33米）。更新版指南推荐：NYHAII-IV级、NT-proBNP升高（>125pg/ml）或存在液体潴留证据（如超声提示LAVI增大）的HFpEF患者，可使用低剂量MRA（螺内酯10-25mgqd或依普利酮25-50mgqd）（Ⅱa类推荐，B级证据）。需严格监测血钾（目标4.0-5.0mmol/L）及肌酐（eGFR≥30ml/min/1.73m²时慎用），避免高钾血症（发生率约5%-8%）。（三）基础治疗：利尿剂与合并症药物的优化利尿剂是缓解HFpEF症状的关键药物，通过降低容量负荷改善呼吸困难及水肿。更新版指南强调“个体化滴定”：①首选袢利尿剂（呋塞米20-40mgqd或托拉塞米10-20mgqd），根据尿量（目标每日体重下降0.5-1.0kg）及血容量状态调整剂量；②避免过度利尿（体重<干重时），否则可能导致肾前性肾功能恶化及低血压；③顽固性水肿患者可联合噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪12.5-25mgqd）或醛固酮受体拮抗剂（螺内酯），但需警惕低钾血症。合并症药物需兼顾心衰管理：①高血压患者首选RAAS抑制剂（ACEI/ARB/ARNI）或钙通道阻滞剂（CCB，如氨氯地平），避免非二氢吡啶类CCB（如地尔硫䓬）抑制心肌收缩；②糖尿病患者优先选择SGLT2i或GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽，SELECT试验显示可降低主要心血管事件风险20%）；③房颤患者需控制心室率（β受体阻滞剂或非二氢吡啶类CCB），并根据CHA₂DS₂-VASc评分抗凝（华法林或新型口服抗凝药）；④缺铁（铁蛋白<100μg/L或铁蛋白100-300μg/L且转铁蛋白饱和度<20%）患者补充静脉铁（如羧基麦芽糖铁，FAIR-HFpEF试验显示可改善症状及运动耐量）。四、特殊人群的个体化管理1.老年患者：占HFpEF的70%以上，常合并多重用药（平均5-8种）及衰弱（握力下降、步速减慢）。需注意药物相互作用（如MRA与保钾利尿剂联用增加高钾风险），优先选择低剂量、长效制剂（如达格列净每日1次），避免过度降低血压（收缩压<110mmHg可能增加跌倒风险）。2.女性患者：更易合并肥胖（内脏脂肪堆积）、更年期后雌激素缺乏（促进纤维化）及微血管性心绞痛。SGLT2i对女性的获益与男性一致（DELIVER试验中女性HR=0.79），但需关注利尿剂导致的电解质紊乱（女性对低钠血症更敏感）。3.合并CKD患者：eGFR<60ml/min/1.73m²者占HFpEF的40%，SGLT2i在CKD3-4期仍可使用（需监测eGFR变化），ARNI需从更低剂量起始（12/13mgbid），MRA在eGFR<30ml/min时禁用。4.急性失代偿期患者：需快速缓解症状，静脉利尿剂（呋塞米20-40mg静推）联合SGLT2i（如恩格列净10mgqd）可缩短住院时间。避免使用正性肌力药物（如多巴酚丁胺），因其可能增加心肌耗氧，加重HFpEF的微循环障碍。五、治疗监测与长期管理更新版指南强调“动态监测-调整”循环：①每3个月评估症状（NYHA分级）、体重（每日固定时间测量）、血压（目标收缩压120-130mmHg）及心率（目标60-70次/分）；②每6个月检测NT-proBNP（下降≥30%提示治疗有效）、血钾（避免>5.5mmol/L）及eGFR（稳定或轻度下降<30%为可接受）；③每年复查超声心动图（评估LVEF、E/e’、LAVI），必要时行CMR评估心肌纤维化。若治疗3-6个月后症状无改善（KCCQ评分未提高≥5分），需重新评估：①是否存在未控制的合并症（如未控制的高血压、房颤心室率>110次/分）；②是否达到药物目标剂量（如SGLT2i未滴定至10mgqd）；③是否存在其他病因（如限制型心肌病、心肌淀粉样变），必要时行心肌活检或核素扫描。六、未解决的问题与未来方向尽管HFpEF的药物治疗取得突破，仍有诸多挑战：①异质性强：需基于表型（如“肥胖炎