凝血-炎症网络与抗凝幻灯

凝血－炎症网络与抗凝蛋白的抗炎作用

一.炎症与凝血同属宿主反应

促炎性介质

激活免疫相关细胞

炎症

诱生性TF表达病原微生物入侵

补体激活接触激活激肽生成凝血XIIa生成

炎症与凝血在抵入侵中的作用

炎症：非特异性免疫－吞噬与降解病原微生物。

凝血：纤维蛋白网―限制病原微生物迁徙。

促炎性介质与凝血因子的结构同源性

TF与细胞因子受体

EPCR与MHC-1类/CD1家族分子

炎症与凝血过度反应SIRS&DIC

二.炎症介质促进凝血

致病成分：①内毒素→LPSBP→CD14→TLR4

②肽聚糖和脂磷壁酸→TLR2

NF-κB

促炎性细胞因子(TNFα,IL-1ß,

IL-8等)

TF表达促炎物质TF表达图促炎物质

膜磷脂转位：自身毒素问题

血小板反应性增高

急性期正性蛋白包括Fbg和PAI增加

负性蛋白包括TM和EPCR减少

内皮细胞与白细胞表达AM，相互反应

(E-&P-selectin-PSGL-1,ICAM-CD11/CD18)

VEC受损

四.抗凝蛋白的抗炎作用败血症时血浆中抗凝蛋白减少

①

血管内凝血对抗凝蛋白消耗②炎症细胞释放蛋白酶与继发性纤溶对抗凝蛋白的降解

③肝和内皮细胞功能不全引起抗凝蛋白合成减少

全身炎症反应综合征时补充抗凝蛋白有利于机体维持稳态抗凝血酶Ⅲ的抗炎机制

①灭活丝氨酸蛋白酶，抑制PAR与EPR活化

②AT与GAG结合刺激PGI2生成，抑制白细胞－内皮细胞相互反应

③抗溶酶体蛋白酶

④减轻缺血/再灌引起的组织损伤

动物实验与II期临床试验疗效肯定，III期需重做用量：第一天1000-3000单位，第二，三天多500-1000单位，静脉滴注组织因子途径抑制物（TFPI）的抗炎机制

①灭活FVIIa/TF和FXa,抑制PAR与EPR活化②抑制IL-6表达与释放动物实验与II期临床试验疗效肯定，III期不够满意

争论：Sepsis时TFPI不一定降低促炎介质并不引起TFPI下调对Ⅱa与其他Serpase无作用

活化蛋白C（APC）

ⅡaTMC4bBP.PS

Ⅱa/TM灭活FVaPCPSPC/EPCRAPC/EPCRAPC/PS灭活FVⅢaEPCR

结合PAI-1蛋白C途径受抑突出：⑴PC因消耗与合成障碍而减少⑵促炎介质引起TM与EPCR表达下调⑶C4bBP增加引起游离PS减少

APC抗炎机制⑴通过灭活FVa和FVⅢa，使Serpase生成减少，抑制PAR与EPR活化⑵通过结合PAI-1与TAFI活化，促进纤溶⑶APC与EPCR结合后进入核内，直接抑制NF-κB依赖性基因表达⑷促进抗凋亡基因（A1Bcl-2等）表达抑制凋亡基因（TRMP等）表达

CoagulationTNFCascade

APCICAM-1XaseE-selectinIκB/NF-κBVCAM-1

IIasecxc-3

APCAdhesionIIaIncreasedgeneexpressionproteins(BCL2-A1,LAP,PCNA,A201,…)NF-κB

Decreasedgeneexpression(TRMP,calreticulin)NF-κB-mediatedgenetranscriptioncellapoptosiscellsurvival

III期临床试验对rhAPC防治败血症的疗