儿童慢乙肝的治疗

儿童慢乙肝的治疗

儿童慢性乙型肝炎及抗病毒治疗通常血清HBsAg阳性超过6

个月称为慢性HBV感染。

我国约有1.25亿慢性HBV感染者，其中绝大多数是母婴传播或

儿童期感染所致［1］。

尽管乙肝疫苗预防乙型肝炎传播有效，但由于感染人群基数浩

大，儿童慢性HBV感染仍旧是严峻的社会问题。

指慢性乙型肝炎指1IBV持续感染造成的肝脏慢性坏死炎症，表

现为血清HBV-DNA上升，伴ALT水平持续或间歇上升或肝活检显示

慢性肝炎（炎症坏死积分叁4）［2,3］。

慢性乙型肝炎可导致肝硬化和肝细胞癌。

随着对慢性乙型肝炎自然史的相识和新的抗乙肝病毒药

物不断问世，近年来慢性乙型肝炎的治疗和管理理念有了革命性的改

变。

美国、欧洲、亚太等先后发布了慢性乙型肝炎的指南和共识并不

断予以更新［2-7］,我国的慢性乙型肝炎防治指南由中华医学会肝病

学分会和感染病学分会制定并于2005年公布［1］。

兹将有关儿童慢性乙型肝炎治疗的新进展介绍如下：

（一）儿童慢性HBV感染的评估和治疗指征对慢性

HBV感染者应进行具体的评估。

最初的评估应包括系统的病史和体检，尤应留意是否有合并感

染、HBV感染家族史和肝癌家族史等高危因素存在。

试验室检查应包括肝脏疾病程度（血常规、肝功全套和凝血酶原

时间）和HBV复制标记（HBeAg/抗-HBe、HBV-DNA）的评估，对有高

危因素者还应除外HCV、HDV或HTV合并感染，行超声波检查除外

肝癌。

对符合慢性月十炎标准者应进行肝活检，对炎症进行分级，对纤维

化分期，并除外其他缘由引起的肝病。

对甲肝无免疫力的慢性HBV感染者均应接受甲肝疫苗接种。

美国AASLD指南中以HBV-DNA105copies/ml作为人为的标

准⑵3］。

我国指南对中对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎以HBV-DNA

104copies/ml作为抗病毒治疗的指标之一［1］。

现在一些定量扩增方法能检测出102copies/ml的的

1IBV-DNA,的但因为如此低水平的11BV-DNA的临床意义不清晰,因

此对•结果的说明肯定要谨慎。

对HBeAg阳性伴血清HBV-DNA高水平

（105copies/ml）.ALT水平正常的处于免疫耐受状态的病人目前暂

不考虑治疗，但应每3飞月随访1次ALT。

因在自发HBeAg清除前有40%的患者会出现肝病加重，因此假

如发觉ALT水平上升，应更亲密随访病情改变，一般每广3月复查

一次，视察3~6个月，可能有一部分病人出现自发HBeAg到抗-HBe

的血清转换。

假如ALT持续上升超过正常上限2倍，连续视察3个月以上,

仍HBeAg阳性，HBV-DNA105copies/ml,应考虑肝活检并赐予抗病毒

治疗⑻。

因肝病在静息多年后仍有可能再活动，对非活动性HBsAg携带

者应每6~12月查一次ALT,假如发觉ALT上升，加查血清IIBV-DNA

水平，并留意解除其他缘由引起的肝病［9］。

对有可能出现肝功能失代偿的儿童慢性HBV感染，应马上起先

拉米夫定抗病毒治疗。

（二）治疗目标慢性乙型肝炎治疗的根本目标是清除

或永久性抑制HBV,从而减轻病毒的致病性和感染性，减轻或抑制肝

脏坏死性炎症，延缓和阻挡疾病进展，削减和防止肝脏失代偿、肝硬

化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键

（三）抗病毒治疗药物全球批准可用于慢性乙肝治疗

的药物有干扰素，包括-一般干扰素和聚乙二醇化干扰素，以及核昔类

似物拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺夫韦等，胸腺

肽1也在我国被批准用于慢性乙型肝炎的治疗;

其中一般干扰素已广泛用于儿童，美国FDA已批准拉米夫定用

于治疗儿童慢性乙肝数年，最近又批准阿德福韦用于12岁以上儿

童。

然而由于目前治疗措施的长期疗效仍有限，在治疗起先前必需对

病人的年龄、疾病严峻程度、取得疗效的可能性、以及潜在药物的不

良反应和合并症、治疗费用、患者的意愿等进行综合考虑，进行个体

化的治疗。

除非有禁忌症或从前曾治疗无应答外，干扰素和拉米夫定均可

用作慢性乙肝儿童的初始治疗[6]o

1.干扰素一般干扰素是最早被批准的抗HBV治

疗药物之一。

其优点是疗程确定、疗效比较长久、没有耐药突变株。

在ALT上升的儿童中，比照组HBeAg清除率10%,干扰素治

疗组HBeAg清除率达30%,和成人乙肝治疗的效果相像。

一项对240名儿童的荟萃分析显示，和比照组比较，干扰素

治疗增加HBV-DNA和HBeAg清除率(OR2.2),促进ALT复常(OR

2.3)[9]o

我国近年来用重组干扰素治疗数千例慢性乙肝，HBeAg和

1IBV-DNA阴转率平均为30-40%。

随访4〜8年发觉，干扰素治疗后HBeAg清除者仍有80%^90%

的病人保持HBeAg阴性。

台湾一项探讨显示干扰素治疗组肝癌发生率也低于比照组，但

多数探讨认为干扰素治疗仅加速HBeAg血清学转换，治疗带来的长

期好处并不确定，尚需更深化的评价[8,10]。

干扰素有效病例主要见于治疗前ALT水平较高、血清病毒水平

较低及非母婴传播感染患者。

大约20%到40%的HBeAg阳性慢性乙肝病人在治疗过程中出现

ALT一过性上升，被认为是治疗诱导的免疫反应攻击被感染的肝细胞

所致，是出现治疗应答的前兆。

儿童举荐剂量为3飞MU/m2,最大量10MU,每周3次皮下注射。

对HBeAg阳性慢性乙肝，无论是否已出现治疗应答，举荐疗程

16周至6月，HBeAg阴性慢性乙肝12个月疗程更为有益。

由于HBeAg阴性慢性乙肝须要较长疗程，AASLD倾向于举荐干

扰素治疗。

在干扰素治疗结束后应接着随访6〜12个月以视察是否有

延迟应答，明确应答是否长久，从而确定是否须要复治或实行其他治

疗。

干扰素对高病毒水平及免疫受抑制者效果较差。

治疗ALT正常的慢性HBV感染儿童也效果不佳，HBoAg清除率

低于10%o

因干扰素治疗过程中有可能出现肝炎的加重，因此禁用于肝功

能失代偿者。

干扰素有很多副作用，其中流感样症状、疲乏、白细胞削减和

抑郁最常见。

流感样症状多在1周后渐渐减轻或消逝，但疲乏、恶心、脱发

和心情波动可持续整个治疗过程以及治疗结束后数周。

干扰素还可使潜在的免疫性疾病发作或加剧。

治疗成人慢性乙肝时约有1/3的病人因副作用而须要减量，5%

的病人须提前停药。

聚乙二醇化干扰素是将干扰素和聚乙二醇结合，以减慢干扰素吸

取和排泄的速度，每周注射一次即可，最初被批准用于治疗慢性丙型

肝炎，现已批准用于治疗成人慢性乙肝，美国也已批准治疗儿童慢性

丙肝。

目前缺乏治疗儿童慢性乙肝的资料，尚未批准治疗儿童慢性乙

叶，但多推想可望替代一般干扰素用于治疗儿童慢性乙月十。

干扰素治疗失败儿童，可运用拉米夫定治疗。

2.拉米夫定拉米夫定的优点是口服用药，耐受性好。

因为该药起效比干扰素快，同时无干扰素增加肝硬化病人出

现失代偿的风险，因此拉米夫定尤适合于失代偿性肝硬化或有肝功能

失代偿危急的肝硬化病人。

拉米夫定治疗2-17岁儿童慢性乙肝的举荐剂量为3mg/kg/d,

最大量100mg/do

拉米夫定治疗1年的HBeAg转换率23%,比照组

接着治疗1年，另21%的儿童发生HBeAg血清学转换［12］。

最近报道了拉米夫定治疗慢性HBV感染儿童停药后疗效

的长久性和长期平安性［13］。

随访3年发觉，拉米夫定治疗1年停药病例中82%仍维持

HBoAg血清学转换，治疗2年或以上停药病例中90%仍维持HBoAg

血清学转换。

比照组自发血清学转换病例中7596仍维持HBeAg血清学转换。

未发觉长期治疗有关的副作用，包括对生长发育的影响，无停药

后发生严峻肝炎病例。

现一般认为HBeAg阳性慢性乙肝的举荐疗程是至少1

年:

确定HBeAg转换（间隔至少2个月两次检测结果一样）者应

接着治疗6个月，以削减停药后复发；无HBeAg转换者需依据病人

的临床/病毒学反应和疾病的严峻程度作个体化分析后确定停药或

接着治疗。

拉米夫定长期治疗增加耐药突变株。

成人探讨报道治疗1年耐药突变株最高可达20%,治疗5年耐

药突变株最高可达70%o

耐药突变株的出现可使某些病人病情加重。

最常见的突变株是YMDD突变，儿童资料治疗1年的突变发生

率为19%[11],治疗2年突变发生率64%。

突变病例的治疗效果明显低于非突变病例[12]。

对由于拉米夫定耐药株出现突破感染者可有两种选择：

免疫功能正常无肝硬化的个体可在严密视察下停药；有潜在肝硬

化或免疫抑制个体应改用或加用对变异株有效的其他核昔类似物，R

前仅阿德福韦有儿科平安性资料。

对于HBeAg阴性的病人应治疗1年以上，目前还无法确定志向

的疗程，需依据病人的临床应答和肝病的严峻程度来确定治疗终点。

对于有免疫抑制的病人，优先选择拉米夫定治疗。

干扰素对器官移植病人往往是无效甚至是有害的。

对于HBsAg阳性并在运用免疫抑制剂或是接受化疗的病人，需

亲密监测是否有病毒反跳，并且必需在出现失代偿前刚好起先拉米夫

定治疗。

3.阿德福韦酯阿德福韦（ADV）是一种喋吟类似物，在慢性

HBV感染成年人中己被批准作为一线治疗或拉米夫定耐药病例的治

疗平安有效运用达数年之久。

儿童和青少年中的第一项随机、双盲、劝慰剂比照试验于去年发

表[14],共有美国12个中心和欧洲14个中心的173名病人入选。

探讨对象分为2-6岁（35例）、7-11岁（55例）和12-17岁

（83例）三个年龄组。

探讨对象中亚洲病人约占25%,半数稍多的病人从前曾接受过抗

病毒治疗。

9096以上为IlBeAg阳性病人，血清ALT水平超过正常上限的

1.5倍。

按2：

1的比例随机分为治疗组和比照组，治疗组和比照组治疗前

HBV-DNA浓度等指标相近。

疗程48周，2-6岁组剂量0.3mg/kg/天，7-11岁组剂量

0.25mg/kg/天，12岁以上儿童每天10mg,最大剂量为每天10mg。

主要终点指标是治疗48周时HBV-DNA下降到低于

1000拷贝/ml,且ALT正常。

ADV在12T7岁组效果最明显，48周治疗结束时治疗组23%达

到主要治疗终点，而劝慰剂比照组0%达到主要治疗终点。

合并全部年龄组分析时，治疗组达到主要治疗终点的比例是

19%,劝慰剂比照组为1.7%o

在7-11岁组和2-6岁组ADV组有更多的病例达到主要治疗终

点（7T1岁组，17%对0%；2-6岁组，13%对8%）,但未达统计学显

著性。

次要终点指标包括HBV-DNA水平的改变、ALT水平改变、

HBeAg消逝和抗-HBe出现、和HBsAg消逝。

在整个治疗期间，全部ADV治疗的病人都显示出HBV-DNA统计

学上显著性下降。

在7-11岁年龄组和12-17岁年龄组中，ADV治疗病人ALT复

常率高于比照组（7T1岁年龄组，58%对16%；12-17岁年龄组，64%

对22%）。

治疗组和比照组相比，HBeAg消逝的比例或血清学转换率在各个

年龄组均未显出统计学差异，但显出有效地趋势，治疗组e血清转

换率16%,比照组5%（P=0.051）o

ADV组1例发生S抗原血清转换。

阿德福韦在儿童和青少年中总体耐受良好，仅有轻度至中

度的副作用报告，且和治疗无关。

探讨中未发生病毒耐药。

然而须要留意的是，成人探讨报告1年耐药率设，5年耐药率

上升到29%o

有必要进行更多的临床试验，探讨ADV的疗效长久性、对12岁

以下儿童的有效性、以及儿童长期用药的变异发生率。

除非有肝硬化等状况，否则R前不举荐作为小年龄儿童的一线治

疗⑻。

4.胸腺肽1胸腺肽1是人工合成的一种免疫调整药物。

在我国进行的啕床探讨显示，单用胸腺肽1治疗组HBV-DNA

和HBeAg转阴率47%,胸腺肽1联合干扰素治疗组HBV-DNA和

HBeAg转阴率61%,单独采纳干扰素治疗组HBV-DNA和HBeAg转

阴率39%O

国外运用胸腺肽1进行的临床试验未能取得一样的结果，然而

一项荟萃分析发觉，虽然治疗结束时胸腺肽1和比照组的应答率无

显著性差别，但胸腺肽1组治疗结束612月后的迟发性应答率明

显高于比照组。

由于胸腺肽1耐受性好，对有抗病毒治疗指征，但不能或不

愿接受干扰素或拉米夫定治疗的HBeAg阳性的慢性乙肝患者时，

可选用胸腺肽1治疗。

用药方法为1.6mg皮下注射，每日一次，12到14天后改为每

周两次，疗程6个月［1,15］。

新的制剂如聚乙二醇干扰素和其他核甘类似物还没有在慢性

HBV感染儿童中进行探讨，但总体认为和慢性乙肝成人的有效性相

仿。

对儿童来讲，更应当关注药物的长期平安性和耐药问题。

最近的长期随访探讨提示，同不治疗的儿童相比，干扰素治疗所

带来的长期好处有限［10］。

因此，考虑到目前证据有限的长期治疗好处和起先治疗后可能的

风险，有些专家举荐除非有肯定的指征，如有潜在的或即将发生肝功

能失代偿的状况下，否则不应举荐治疗［8］。

5.联合治疗鉴于单药治疗治疗慢性11BV感染的结果

不尽如人意，很多探讨转向联合治疗。

干扰素和核甘类似物，或不同核昔类似物联合治疗虽显出削减耐

药株出现的趋势，但目前尚不足以举荐干扰素联合拉米夫定治疗、或

拉米夫定联合ADV治疗HBeAg阳性或阴性的慢性乙型肝炎儿童。

有探讨先运用8周拉米夫定，然后干扰素和拉米夫定联合治疗

10个月用于免疫耐受期慢性HBV感染儿童取得较好效果，但病例数

量小，尚待进一步验证［16

有报道，拉米夫定和胸腺肽1的联合治疗可提高长久应答

率，但同样需进一步证明［1］。

（四）治疗过程中监测在抗病毒治疗期间应对相关指

标定期监测和随访。

生化学指标，包括ALT等，治疗起先后每月一次，连续3次，

以后随病情改善至少每3个月监测1次；病毒学标记，治疗起先后每

3个月检测1次HBsAg、HBeAg>抗-HBe和HBV-DNA。

运用干扰素治疗者，治疗前和治疗过程中还应监测血常规、甲

状腺功能、血糖、尿常规、肾功能和自身免疫指标等，同时应定期评

估精神状态。

运用拉米夫定治疗者应依据病情须要监测血常规、磷酸肌酸肌酶

和血清肌酊等。

在治疗结束后最初3个月，需每月监测1次ALT水平和HBV

标记（包括HBV-DNA）以了解是否有早期复发，此后每3个月（对于

肝硬化病人和HBeAg/11BV-DNA持续阳性的病人）或6个月（对十有

治疗应答者）监测1次。

对于无应答者，应进行进一步的监测以确定是否有延迟应答并在

有指征时进行复治。

小结儿童慢性乙型肝炎的治疗在近年取得了很大进展。

血ALT持续上升超过正常值上限2倍以上伴病毒活跃复制持

续超过3个月的2-17岁慢性HBV感染儿童应当考虑抗病毒治疗。

拉米夫定和干扰素均可考虑应用于2岁以上儿童，但应留意干

扰素的副作用和拉米夫定耐药问题。

ADV对12岁以下儿童的效果不志向，但耐药发生率低。

值得留意的是在国内，拉米夫定至今无儿童剂型，目前国内指南

只举荐适用于12岁以上有适应症的儿童。

聚乙二醇化干扰素和其他核昔类似物，包括恩替卡韦、替比夫定、

替诺夫韦等尚未在儿童慢性HBV感染者中进行探讨。

各种治疗策略的成本和效益尚待深化评估。

对于大量的处于免疫耐受期的携带者或ALT水平轻度上升（低

于正常上限2倍）者如何进行更有效的管理，从而削减其远期并发

症更是急需探讨的问题。

三严三实开展以来，我仔细学习了习近平总书记系列讲

话，研读了中心、区、市、县关于党的群众路途教化实践活动有关文

件和资料。

我对个人四风方面存在的问题及缘由进行了仔细的反思、查摆和

剖析，找出了自身存在的诸多差距和不足，理出/问题存在的缘由，

明确了今后努力的方向和整改措施。

现将比照检查状况报告如下，不妥之处，敬请各位领导和同志们

指责指正。

一、存在的突出问题一是学习深度广度不够。

学习上存在形式主义，学习的全面性和系统性不强，在抽时间和

挤时间学习上还不够自觉，致使自己的学习无论从广度和深度上都有

些欠缺。

学习制度坚持的不好，客观上强调工作忙、压力大和事务多，有

时不耐性、不耐烦、不耐久，实则是缺乏学习的钻劲和恒心。

学用结合的关系处理的不够好，写文章、搞材料有时上网拼凑，

求全求美求好看，结合本单位和实际工作的实质内容少，好用性不强。

比如，每天对各级各类报纸很少刚好去阅读。

因而，使自己的学问水平跟不上新形势的须要，工作标准不高，

唱功好，做功差，忽视了理论对实际工作的指导作用。

二是服务不深化不主动。

工作上有时习惯于按部就班，习惯于常规思维，习惯于凭老观念

想新问题，在统筹全局、分工协作、围绕中心、协调方方面面上还不

够好。

存在着为领导服务、为基层服务不够到位的问题，参谋和助手作

用发挥得不够充分。

比如，到乡镇、部门、企业了解状况，有时浮皮潦草，不够全面

系统。

与基层群众谈心沟通少，没有真正深化到群众当中了解一线状

况，驾驭的第一手资料不全不深，书到用时方恨少，不能为领导决策

供应更好的服务。

三是工作执行力不强。

日常工作中与办公室同志谈心谈话少，对干部思想状态了解不

深，疏于管理。

办公室虽然制定出台了公文办理、工作守则等规章制度，但执行

的意识不强，有时流于形式。

比如，办公场所禁止吸烟，这一点我没有严格执行，有时还在办

公室吸烟。

四是工作创新力不高。

有时工作上习惯于照猫画虎，工作只求过得去、不求过得硬，存

在着求稳怕乱的思想和患得患失心理，导致工作上不能完全放开手

脚、甩开膀子去干，缺少一种敢于负责的担当和气魄。

比如，做协调工作，有时真成了传话筒和二传手，只传达领导交

办的事项，缺乏与有关领导和同志共同商讨如何把事情做得更好，创

建性地开展工作。

五是深化基层调查探讨不够。

工作中，有时忙于具体事务，到基层一线调研不多，针对性不强,

有时为了完成任务而调研，多了一些官气、少了一些士气。

往往是听汇报的多，干脆倾听群众看法的少；了解面上状况多，

发觉深层次问题少。

比如，对县委提出的用三分之一时间下基层搞调研活动，在实际

工作中却没有做到。

即使下基层，有时也是走马观花，蜻蜓点水，让看什么看什么，

让听什么听什么。

在基层帮扶工作上，有时只留意出谋划策，抓落实、抓具体的少,

对群众身边的一些小事情、小问题关切少、关注不够。

六是主观能动性发挥不够。

自认为在办公室工作多年，已经能够胜任工作，有自满心情，缺

乏俯下身子、虚心请教、不耻下问的看法。

对待新问题、新状况，习惯于依据简洁阅历提出解决方法，创新

不足，主观上存在满意现状，不思进取思想，主观能动性发挥不够。

七是对工作细微环节重视不够。

作为办公室负责人，存在抓大放小，不能做到知上、知下、知左、

知右、知里、知外，有时在一些小的问题上、细微环节上没有做好，

导致工作落实不到位，出现偏差。

八是工作效率不是很高。

面对比较繁重的工作任务，工作有时拈轻怕重、拖拉应付、不够

仔细。

存在不推不动、不够主动，推一推动一动、有些被动。

比如，文稿材料的撰写，有时东拼西凑、生搬硬套、缺乏深化思

索。

有时也存在着推诿扯皮现象，不能刚好完成，质量也难以保证。

对于领导交办的事项，有时跟踪、督导的不够，不能刚好协调办

理，缺乏应有的紧迫感，缺乏开拓创新精神，致使工作效率不高。

二、产生问题的缘由分析仔细反思和深刻剖析自身存在的问

题与不足，主要是自己没有加强世界观、人生观、价值观的改造，不

留意提高自身修养，同时受社会不良风气内影响，在具体应对上没有

很好地把握自己，碍于情面同流合污。

产生问题的缘由主要有以下几方面。

（一）自身放松了政治理论学习。

对政治理论学习的重要性相识不足，重视程度不够。

尤其是在处理工作与学习关系方面，把工作当成硬任务，把学习

当作软指标，对政治理论学习投入的心思和精力不足，缺乏自觉学习

的主动性和主动性。

（二）宗旨意识有所淡化。

由于乡镇工作比较辛苦，从基层回到机关工作后，产生了松口气

的念头，有时不自觉产生了优越感和傲慢自满的心情。

听惯了来自各方面的赞誉之声，深化基层少，对群众的呼声、疾

苦、困难了解不够，没有树立较强的大局意识和责随意识，使得自己

有时会片面地认为只要做好本职工作，完成领导交办的任务就行了，

而未能完全发挥自身的主观能动性，缺乏做好工作应有的责任心和紧

迫感。

（三）忧患意识不强。

只是片面看到了自身工作生活环境的改变，吃苦耐劳的精神有些

缺乏，开拓进取、奋勉有为、敢于冲锋、勇于担当的锐气有所弱化。

有做太平官的意识，身处领导岗位，求新、求发展意识薄弱，表

率作用发挥得不够好，忽视了工作的主动性、主动性和创建性。

（四）勤政廉洁意识有所弱化。

随着自身经济条件的改善，降低了约束标准，勤俭节约的传统美

德有些淡化，对奢侈之风的极端危害性相识不足，没有引起高度重视。

诚然，造成自身存在问题的缘由远入止这些，还有很多，如自

身的固化思维方式，缺乏居安思危的深层次思索等。

三、今后的努力方向和改进措施查摆问题，剖析根源，关键在

于洗澡治病、解决问题。

本人决心从党性原则动身，端正看法、仔细对待，在今后的工作

中实行强有力措施，立行立改，取得实效。

（一）求真务实办公室主任作为承上启下、协调全局、沟通内

外的重要角色，要立足发展、改革的新形