川大临床医学课件5.9-1 肿瘤的病因学和发病学

肿瘤的病因学和发病学

肿瘤从本质上来说是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素可能以协同或贯序的方式引起细胞非致死性的DNA损害，从而激活原癌基因或（和）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，使细胞发生转化。被转化的细胞可先呈多克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化），从而获得浸润和转移的能力SequencingSuccessesCaenorhabditis

eleganscompletedin199895,078,296bp,19,099genesDrosophilamelanogastercompletedin2000116,117,226bp,13,601genesHomosapienscompletedin20033,201,762,515bp,31,780genes前基因组时代的“钓鱼”和后基因组时代的“捞鱼”（一）癌基因及原癌基因癌基因（oncogene）:恶性肿瘤细胞中能够促进细胞自主生长的基因原癌基因（protooncogene):癌基因在正常细胞内的对应基因，与癌基因DNA序列十分相似，是细胞增生和分化的生理调节基因

一肿瘤发生的分子生物学原癌基因的激活点突变DNA染色体易位基因扩增表5-4 主要的癌基因，其活化方式和相关的人类肿瘤分类 原癌基因 活化机制 相关人类肿瘤生长因子PDGF-β链 sis 过度表达 星形细胞瘤，骨肉瘤

生长因子受体EGF受体家族erb-B1 过度表达 肺鳞癌

erb-B2 扩增 乳腺，卵巢，肺和胃癌

erb-B3 过度表达 乳腺癌信号转导蛋白G蛋白ras点突变肺癌，结肠癌胰腺癌

（二）肿瘤抑制基因

与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反，在正常情况下存在于细胞内的另一类基因——肿瘤抑制基因——的产物能抑制细胞的生长。其功能的丧失则可能促进细胞的肿瘤性转化。与原癌基因的激活不同的是，肿瘤抑制基因的失活多数是通过等位基因的两次突变或缺失（纯合子）的方式实现的。1．Rb基因

Rb基因定位于染色体13q14，编码一种分子量为105KD的核磷蛋白（pRb）。pRb在细胞核中以活化的脱磷酸化和失活的磷酸化的形式存在。活化的Rb蛋白对于细胞从Ｇ0/Ｇ1期进入Ｓ期有抑制作用。当细胞受到刺激开始分裂时，Rb蛋白被磷酸化失活，使细胞进入Ｓ期。当细胞分裂成两个子细胞时，失活的（磷酸化的）Rb蛋白通过脱磷酸化再生使得子细胞处于Ｇ1期或Ｇ0期的静止状态。RetinoblastomaRetinoblastomaFamilialformSporadicformTwohitstheory(byKnudson,1974)SomaticcellsGermcellsZygoteRetinalcellsRbgene

2．p53基因

p53基因定位于染色体17p13.1。编码的正常p53蛋白（野生型）。正常的p53蛋白在DNA损伤或缺氧时活化，细胞在G1期出现生长停滞，进行DNA修复。如修复成功，细胞进入S期；如修复失败，则通过活化bax基因使细胞进入凋亡。以保证基因组的遗传稳定。因此，正常的p53蛋白又被称为“分子警察” （molecularpoliceman）。（三）凋亡调节基因

bcl家族 bcl-2蛋白 抑制凋亡

bax蛋白 促进凋亡

正常时bcl-2和bax在细胞内保持平衡 如bcl-2蛋白增多，细胞则长寿不死； 如bax蛋白增多，细胞则进入凋亡 野生型的p53蛋白可以诱导bax的合成，而促使DNA受损的细胞进入凋亡

（四）DNA修复基因：轻微的DNA损害，正常细胞内的DNA修复机制可以及时的修复。如DNA修复基因（GrowtharrestandDNAdamage45，GADD45）可以更正碱基的错配。

在遗传性非息肉性结肠癌综合症，病人的DNA错配修复基因发生了突变。DNA错配可积累起来，造成原癌基因或者肿瘤抑制基因的突变，而形成结肠癌。电离辐射、致癌剂、致突变剂细胞凋亡（五）端粒（telomeres）和肿瘤 端粒：控制细胞的复制次数的位于染色体末端的DNA重复序列细胞复制一次，端粒就有一定缩短

细胞的生命计时器生殖细胞 有端粒酶自我复制能力强体细胞 无端粒酶复制大约50次肿瘤细胞端粒酶活性高能够几乎无限制的复制

因此，端粒的缩短也可以看成是一种肿瘤抑制机制。对于肿瘤细胞的端粒酶抑制的研究可能为肿瘤的治疗开辟一个新的领域（六）多步癌变的分子基础恶性肿瘤的发生是一个长期的多因素形成的分阶段的过程。单个的基因改变不能造成细胞的