CN108078984B 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂与大麻二酚的组合物及其应用 （汉义生物科技（北京）有限公司）

(12)发明专利(10)授权公告号CN108078984B(65)同一申请的已公布的文献号(73)专利权人汉义生物科技(北京)有限公司地址100020北京市朝阳区呼家楼(京广中心)1号楼26层13室(72)发明人张可谭昕常坦然金倩(74)专利代理机构北京领科知识产权代理事务所(特殊普通合伙)11690代理人张丹A61K31/4045(2006.01)A61K31/05(2006.01)A61K45/06(2006.01)A61P25/24(2006.01)WO2016141056A1,2016.09.09WO2016141056A1,2016.09.09WO2016141056A1,2016.09.09审查员刘桂英5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂与大麻二酚的组合物及其应用一种组合物及其在预防和/治疗精神类疾病中的应用，特别涉及一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)与大麻二酚(CBD21.一种大麻二酚药物组合物在制备预防和/或治疗抑郁症同时减轻或消除单独使用5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用的盐激发的口干或便秘的副作用的药物中的用途；所述的药物组合物由抗抑郁有效量的第一化合物和第二化合物组成，所述第一化合物选自5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用的盐中的一种或多种；所述第二化合物为大麻二酚，所述5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用的盐选自度洛西汀、文拉法辛、米那普仑及其可药用的盐；所述组合物中5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用的盐与大麻二酚的重量比为1:0.5-30。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抑郁症包括心因性抑郁、内因性抑4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的大麻二酚是植物提取物，所述的3技术领域[0001]本发明涉及一种组合物及其在预防和/或治疗抑郁症中的应用，特别涉及一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)或其可药用的盐与大麻二酚(CBD)的组合及其在预防和/或治疗抑郁症中的应用。背景技术[0002]抑郁症是指影响人的思想、感受、行为、情绪和身体健康的严重的医学疾病。重性抑郁症也称为临床抑郁症、重性抑郁疾病、重性情感障碍和单极性情绪病症，可以涉及以下的话，抑郁症可引起严重的日常功能受损，甚至自杀。研究人员相信自杀死亡的人一半以上经历过抑郁症。[0003]在世界范围内5-10%的成年人患有抑郁症。甚至更多的人经历过与抑郁症相关的[0004]与抑郁症相关的社会经济代价和个体与家庭的人力代价是巨大的。在被诊断为抑郁症后的15个月时间内，与那些没有患抑郁症的人相比抑郁症患者死亡的可能性要高4倍。几乎60%的自杀根源在于重症抑郁，因抑郁症而在精神病医院入院治疗的人中有15%左右最终自杀。世界卫生组织估计重症抑郁在世界范围内是伤残调整寿命年(disability-adjustedlifeyears)损失的第四重要原因，到2020年将是第二重要的原因。[0005]有多种药理学物质可用于治疗抑郁症。通过使用5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NERI)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAQI)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂或其它化合物已经获得了重大的成功。但是，即使有这些可用的选择，许多患者仍然对治疗没有响应或只部分响应。此外，这些物质中有许多显示出活性的延迟作用，以致患者必须在治疗数周或数月后才收到益处。大部分目前可用的抗抑郁药需要2-3周或更长的时间才能引起响应。[0006]5-羟色胺(5-HT)失活的最重要机制是被神经末梢再摄取并储存在囊泡中重复利在多数新型抗抑郁药的作用机理，很大部分着力于抑制5-HT的消耗，临床上应用最广泛的抗抑郁药选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)就是选择性抑制5-HT这一摄取作用，使突触间隙5-HT含量升高从而提高体内5-HT的水平，从而达到抗抑郁的疗效，该药适用于各种类型抑郁症。[0007]去甲肾上腺素(NE),学名1-(3,4-二羟苯基)-2-氨基乙醇，是肾上腺素去掉N-甲基后形成的物质，在化学结构上也属于儿茶酚胺。它既是一种神经递质，主要由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢合成和分泌，是后者释放的主要递质，也是一种激素，由肾上4[0008]度洛西汀(Duloxetine)是美国礼来公司和德国勃林殷格公司共同研究开发的抗抑郁症药物。度洛西汀是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。如上所述，5-羟色胺、去甲肾上腺素均属中枢神经递质，在调控情感和对疼痛的敏感度方面起着重要作用。度洛西汀能够抑制神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，由此提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度，故可用于治疗抑郁症。文拉法辛(Venlafaxine)同样是一种SNRI再摄取抑制剂，其中对5-羟色胺再摄取抑制作用最强，对去甲肾上腺素再摄取抑制作用也[0009]如上所述，度洛西汀和文拉法辛等5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)的近期发展所证明，神经科学的市场已经正在趋于将5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)用作各种病症的第一线治疗。尽管SNRI的副作用与更早的三环类抗抑郁药化合物睡、食欲刺激和一些心血管病危险因素。SNRI的较高去甲肾上腺素活性也涉及许多副作用，(irritablebowelsyndrome,IBS)的治疗具有有限的应用，这是因为存在与较高NE活性相关的便秘副作用。此外，潜在过度剂量情形与过量肾上腺素刺激癫痫发作、心律不整、心搏徐[0010]无疑，对于能够预防或治疗抑郁症而不导致副作用的有效治疗存在重要的需求。高血压、低血压等副作用的产品是非常重要的，因为这些副作用带来的伤害可能会大到使患者停止服用此药物以减轻其对身体造成的伤害。[0011]现有研究认为在假定大麻作为重要的神经保护剂而复制的成年和新生的急性、慢性神经退行性动物模型中也证实，并认为与其舒张血管、抑制兴奋性氨基酸和细胞因子的开了植物大麻素与阿立哌唑组合用于预防或治疗精神病或精神障碍，以减少或消除阿立哌唑的不良副作用，其中减少或消除的不良副作用选自僵住症和下垂症。[0012]大麻作为医药的应用早已知晓，并且在19世纪，大麻制品被推荐作为催眠镇静剂，[0013]20世纪40年代，研究人员从大麻中分离得到大麻二酚(CBD),体内实验发现CBD不后能迅速透过血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB),脑神经保护作用显著。CBD能够通过[0014]因此，本发明的发明人尝试将5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)或其预防和/或治疗抑郁症，还可以减轻或消除副作用。发明内容[0015]本发明旨在提供一种组合物，并且提供了该组合物的组成及其在预防和/或治疗抑郁症中的应用。5[0016]本发明提供的用于治疗抑郁症的组合物，包括5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用的盐和CBD。[0017]制备上述组合物的方法，包括如下步骤：将所述5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用的盐与CBD按比例混合均匀，得到所述组合物。[0018]本发明所述5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂可药用的盐包括以无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例[0019]本发明所述的组合物可制成具体的剂型，通过任何适当的途径例如口服，直肠、内、静脉内和皮内)途径给药，优选为口服途径。应理解，优选途径取决于待治疗患者的一般情况和年龄、待治疗疾病的性质和具体活性成分等。[0020]口服给药的组合物包括固体剂型，例如胶囊剂、片剂、糖衣片、丸剂、锭剂、粉末剂和颗粒剂。[0021]口服给药的组合物还包括液体剂型，例如溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和剂。[0022]胃肠外给药的组合物包括无菌的水性和非水性可注射溶液、分散液、混悬液或乳液，以及在使用前重新溶解于无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。[0023]其它的适合给药剂型包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴[0024]本发明的组合物或根据本发明生产的组合物可通过任何适当的途径给予，例如以片剂、胶囊剂、粉末剂、糖浆剂等形式口服，或以溶液的形式胃肠外注射。为了制备这种组合物，可采用本领域已知的方法，而且可采用本领域内通常使用的任何药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其它添加剂。[0025]对于胃肠外给药，可以使用一种或多种活性成分的无菌水溶液、含水丙二醇溶液、含水维他命E溶液或芝麻油或花生油溶液。如果有必要，这种含水溶液应恰当缓冲，而且液体稀释剂首先用足够的盐或葡萄糖制成等渗的。含水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹腔内给药。通过本领域技术人员已知的标准技术容易制得所采用的无菌含水介质。[0026]通过将一种或多种活性成分和可能的添加剂溶解于一部分注射用溶剂(优选无菌水),调整溶液至所需体积，灭菌溶液并将其灌注到适当的安瓿或小瓶中，可制备注射用溶液。可加入本领域内常用的任何恰当添加剂，例如张力剂、防腐剂、抗氧化剂等。[0027]恰当的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。[0029]可使用任何其它通常用于着色、矫味、防腐等目的的辅料或添加剂，只要它们和活性成分或已使用的成分相容。[0030]液体载体的实例有糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。相似的，载体或稀释剂可以包含本领域内已知的任何缓释材料，例如单独的或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。6[0031]通过将一种或多种本发明的活性成分与药物可接受的载体混合而形成的组合物，然后可以以适合公开给药途径的各种剂型方便地给予。通过药学领域内已知的方法可方便地使制剂以单位剂型存在。[0032]本发明的活性成分可配制为相似或不相似的药物组合物和其单位剂型。[0033]如果口服给药采用固体载体，制剂可以是片剂、置于硬明胶胶囊中的粉末或小丸[0034]如果采用液态载体，制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌可注射液体，例如水性或非水性液体混悬剂或溶液。药物制剂可根据药物配方的标准程序方便地制成单位剂型。每单位剂量的活性化合物的量可能会根据活性化合物的性质和预期的剂量方案而改[0035]本发明所使用的CBD可以是化学合成产物、生物合成产物、植物提取物或采用其他方式制备得到。优选的，本发明所述的大麻二酚是植物提取物，所述的植物可以为大麻[0036]通过考虑将要组合的每个成分的药物性质、该药物组合的性质和患者症状，决定本发明所用的药物剂量。[0037]5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用的盐通常应用大约20-60mg/一天一次(或大约10-30mg/一天两次)的量，更优选应用大约30-40mg/一天一次(或大约10-20mg/一天两次)的量。[0038]通常，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用的盐与CBD的重量比是考虑两种成分的药物性质、药物组合的性质和患者症状而决定的，优选地，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用的盐与CBD的重量比为大约1:0.2-60,更优选地，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用的盐与CBD的重量比为大约1:0.5-30,在本发明实施方式中5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用的盐与CBD的重量比1:[0039]本发明还涉及一种组合物，其用于预防和/或治疗抑郁症或精神病，所述组合物包含抗抑郁或抗精神病有效量的第一化合物和第二化合物，所述第一化合物选自5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用的盐中的一种或多种；所述第二化合物为大麻二[0041]更进一步的，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用的盐选自度洛西[0042]在本发明的实施例中，组合物中5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用的盐与大麻二酚的重量比为1:0.2-60;优选为1:0.5-30。7[0044]同时，本发明涉及一种用于制备预防和/或治疗抑郁症或精神病药物的用途，其包括向所述患者口服、肌内、静脉、腹膜内或肠胃外给予抗抑郁或抗精神病有效量的组合物。[0045]进一步的，一种用于制备降低抑郁症或精神病患者用药后副作用的药物用途，其包括以口服制剂或肠胃外制剂的形式向所述个体给予减少副作用有效量的组合物。[0047]本发明还涉及一种大麻二酚药物组合物的药物用途，该组合物用于减轻或消除单独使用5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用的盐激发的口干、嗜睡、食欲减[0048]本发明的一个实施例涉及一种用于预防和/或治疗抑郁症或精神病的试剂盒，所述试剂盒包括组合物。[0049]进一步的，本发明涉及一种预防和/或治疗抑郁的方法，包括给予有需要的患者治疗有效量的大麻二酚和5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用的盐组合。[0050]除非另有说明，否则术语“单位剂型”指适合作为人受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单位，每个单位包含与需要的药物载体结合的经计算可在治疗期间的过程中产生期望的预防或治疗效果的预定量的活性物质。[0052]本发明所述“施用”是指向患者直接施用化合物或组合物或者向患者施用化合物的前药衍生物或类似物，其将在患者体内形成等价量的活性化合物或物质。[0053]除非另有说明，否则术语“药学上可接受的辅料”含义是该成分没有生物活性或其他不良活性的杂质，例如该成分可以纳入公开的药物制剂并给与患者，但不引起显著的不良生物效果或以有害的方式和该制剂中包含的其他成分产生相互作用。具体实施方式[0057]需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。[0058]实施例1本发明所述的组合物可实现的配方列举[0059]以下给出5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂与大麻二酚的一些非限制性的配方实施例。[0061]配方样本组1CN108078984B8乳糖按照本领域普通技术人员熟知的制备方法，制备含上述配方的片剂。按照本领域普通技术人员熟知的制备方法，制备含上述配方的片剂。对照组1度洛西汀微晶纤维素(赋形剂)预胶凝淀粉硬脂酸镁乳糖总计125mg按照本领域普通技术人员熟知的制备方法，制备含上述配方的片剂。按照本领域普通技术人员熟知的制备方法，制备含上述配方的片剂。对照组2大麻二酚预胶凝淀粉硬脂酸镁乳糖总计9盐酸度洛西汀微晶纤维素(赋形剂)预胶凝淀粉硬脂酸镁乳糖总计[0074]按照本领域普通技术人员熟知的制备方法，制备含上述配方的片剂。[0075]3.实验3[0076]配方样本组3文法拉辛大麻二酚淀粉硬脂酸镁乳糖总计[0078]按照本领域普通技术人员熟知的制备方法，将上述配方混合并包装在硬明胶胶囊中制得。[0079]对照组3文法拉辛微晶纤维素(赋形剂)淀粉硬脂酸镁乳糖总计[0081]按照本领域普通技术人员熟知的制备方法，将上述配方混合并包装在硬明胶胶囊中制得。[0082]4.实验4[0083]配方样本组4盐酸文法拉辛大麻二酚蜂蜡玉米油加至5ml[0085]按照本领域普通技术人员熟知的制备方法，将上述配方混合并包装在软胶囊(软胶囊壳配方按重量比为明胶：甘油：水为100:55:75)中制得。[0086]对照组4蜂蜡15mg[0088]玉米油加至5ml[0089]按照本领域普通技术人员熟知的制备方法，将上述配方混合并包装在软胶囊(软胶囊壳配方按重量比为明胶：甘油：水为100:55:75)中制得。[0090]5.实验5[0091]配方样本组5米那普仑大麻二酚氯化钠注射用水加至[0093]制备方法：取注射用水约800ml,加入适量0.1mol/LHC1和羟丙基-β-环糊精，搅拌溶解，再加CBD和米那普仑使之溶解，用0.1mol/LHCl调节pH值为6.2-6.5,加注射用水至全量搅匀，滤过，灌封于安瓿中，用流通蒸汽100℃灭菌30min。[0094]对照组5米那普仑氯化钠注射用水加至[0096]制备方法：取注射用水约800ml,加入适量0.1mol/LHC1和羟丙基-β-环糊精，搅拌11溶解，加米那普仑使之溶解，用0.1mol/LHCl调节pH值为6.2-6.5,加注射用水至全量搅匀，[0097]实施例25-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂与CBD的协同抗抑郁作用[0099]强迫游泳实验也叫做“行为绝望”实验，是一个可信的抑郁动物模型，被广泛应用于筛选抗抑郁类药物以及研究抗抑郁药物的作用机理，大量的研究表明，已经证实该模型对于绝大多数的抗抑郁药物是敏感的。[0101]大鼠(约200g)110只，按性别体重随机分为11组，每℃,湿度50±10%,自然光照，自由摄食饮水。所有动物于饲养环境中适应5天后开始实验，[0102]配方样本组(合用组):实施例1中(实验1-5中)配方样本组1-5;其中，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂组给药量为7mg/kg体重，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和CBD按照配方样本组1-5中各组分比例。[0103]对照组(5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂使用组):实施例1中(实验1-5中)对照组1-5。[0104]同时设立对照组一组(对照组6),仅给予等体积的生理盐水。[0105]正式测试前24小时，将小鼠置于水深10cm的玻璃圆缸(高25cm,直径10cm)内，水温24±1℃,作强迫游泳训练15分钟。将各组给药后再次将小鼠置于水深10cm的玻璃圆缸内强制游泳6min,观察并记录最后4分钟内小鼠的不动时间。当小鼠停止挣扎，浮在水中保持不动，或仅做一些必要的轻微动作保持头部浮在水面上的时间视为游泳不动时间。[0107]在小鼠的强迫游泳实验中，配方样本组(实验组)1-5和对照组1-5分别产生抗抑郁作用。配方样本组1-5(合用组)和对照组1-5(5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂使用组)剂量依赖性地降低小鼠在游泳实验中的不动时间。并且，从结果可以看出，合并使用5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和CBD可以起到协同作用，明显提高5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的抗不动效应(P<0.05)。[0108]表15-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和CBD对小鼠游泳不动时间的影响组别游泳不动时间对照组6(生理盐水)(5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)对照组1对照组2对照组3对照组5(5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和CBD合用)配方样本组1配方样本组2配方样本组3配方样本组5[0112]实施例35-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂与CBD联用减轻便秘副作用[0114]取健康昆明种小鼠90只，体重20-25g,按性别体重随机分为9组，每组10只，雌雄各半。室温22±1℃,湿度50±10%,自然光照，自由摄食饮水。所有动物于饲养环境中适应5天[0115]配方样本组(合用组):实施例1中(实验1-4中)配方样本组1-4;其中，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂组给药量为7mg/kg体重，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和CBD按照配方样本组1-4中各组分比例。[0116]对照组(5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂使用组):实施例1中(实验1-4中)对照组1-4。[0117]同时设立对照组一组(对照组6),仅给予等体积的生理盐水。[0118]实验前1天记录10只动物首粒排黑便时间和在12h内排便的粒数及重量，并将各组小鼠禁食不禁水16h,于次日测定时，配方样本组1-4(7mg/kg)和对照组1-4分别灌胃给食并给药，对照组6灌胃给食并给与等容量生理盐水。30min后再给碳粉液指示剂(黑),动物单笼喂养，正常饮水和进食，从碳粉液指示剂(黑)开始记录每只动物首粒排黑便时间和在12h内排粪便的粒数及重量。[0119]所得数据用spss.17.0软件进行统计处理，并比较组间的显著差异。[0121]实验结果表明(参见表2),5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂与CBD对小鼠排便副作用具有减轻的作用，可以看出与单独摄取5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂相比，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂与CBD同时摄取可以加快首次排便时间、增加小鼠排便次数和排便重量，说明5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂与CBD同时摄取对单独使用5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂致便秘的副作用有一定抑制作用。因此，可以