L-麦角硫因改善肝功能有效性及安全性评价指南（征求意见）

1T/FDSAXXXX—2026L-麦角硫因改善肝功能有效性及安全性评价指南本文件确立了L-麦角硫因改善肝功能有效性及安全性评价的总则，提供了L-麦角硫因改善肝功能有效性及安全性评价程序的指导和建议，包括基本原则、委托单位、受试产品、试验程序和评价方法等内容。本文件适用于指导L-麦角硫因改善肝功能有效性及安全性的临床评价。2规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB/T3358.1—2009统计学词汇及符号第1部分：一般统计术语与用于概率的术语3术语和定义GB/T3358.1—2009界定的以及下列术语和定义适用于本文件。3.1L-麦角硫因L-ergothioneine学名2-巯基-组氨酸-三甲基内盐，摩尔质量229.3g/mol，易溶于水，不易分解，对热不敏感，是一种具有重要生理活性的稀有天然手性氨基酸。[来源：NY/T3872—2021，3.1]3.2有效性efficacyL-麦角硫因（3.1）对受试者肝功能相关生物标志物及临床症状产生积极影响的程度.3.3受试志愿者trialvolunteer自愿参与各类科学研究、临床试验、社会调查或技术测试，符合入选标准，在明确知晓研究目的、流程及潜在风险后签署知情同意书，配合完成指定研究活动的自然人。3.4显著性水平significancelevelα〈统计检验〉原假设为真,而被拒绝的最大概率。[来源：GB/T3358.1—2009，1.45]3.5在原假设为真时，获得检验统计量的观测值及更不支持原假设的其他值的概率。[来源：GB/T3358.1—2009，1.49]T/FDSAXXXX—202623.6失访losstofollow-up指至少连续三次联系失败或拒绝随访。4缩略语下列缩略语适用于本文件。ALP：碱性磷酸酶（AlkalinePhosphatase）ALT：丙氨酸氨基转移酶-谷丙转氨酶（AlanineAminotransferase）AST：天门冬氨酸氨基转移酶（AspartateAminotransferase）GGT：γ-谷氨酰转移酶(γ-GlutamylTransferase）5总则5.1基本原则5.1.1合规性原则有效性及安全性评价试验获得伦理审查批准是至关重要的。受试志愿者有必要签署《知情同意书》。5.1.2独立性原则有效性及安全性评价试验由第三方评价机构（实验室）独立完成，不能受到任何非客观因素的干扰。5.1.3客观性原则有效性及安全性评价试验设计合理，试验过程规范，测试结果的描述客观，评价结论公正恰当。5.2委托单位委托单位为独立法人是确有必要的，并能提供足量、合格、保质期在半年以上的受试产品。5.3受试产品受试产品为正规销售产品，并提供3个月以内的产品检验报告。6试验程序6.1招募受试志愿者6.1.1入选内容招募的受试志愿者参考如下内容：——年龄18～65岁；——愿意遵守医生的干预方案并配合随访；——生活和进餐规律，近三个月体重稳定；——血清肝功能生物标志物AST、ALT、GGT、ALP四项指标中任两项指标异常，异常的判断参照表T/FDSAXXXX—20263表1血清肝功能生物标志物异常情况>40>40>35>50>110注：表中未涵盖或边界情况宜由消化内科医师根据受试者整体病情，判断其是否适合参加试验。6.1.2排除内容下列人员不宜成为受试志愿者：——合并有心、肝（如病毒性肝炎、肝硬化）、肾和造血系统等严重疾病的；——精神病患者；——近一个月服用过已知会影响脂肪肝、体脂的药物或补充剂的；——对试验用产品成分过敏者；——妊娠、计划妊娠或哺乳期妇女；——排除因骨骼疾病引起的ALP水平升高的情况，如佝偻病、骨软化症、纤维性骨炎、骨质疏松症、骨肿瘤、骨折愈合期、甲状旁腺功能亢进、类风湿性关节炎、畸形性骨炎患者；——试验期间不能禁酒者；——生命体征监测、体格检查、临床实验室检查（血常规、尿常规）、尿妊娠检查（仅女性）、病毒性肝炎检查结果显示异常有临床意义者；——近三个月内参加过或正在参加其他临床研究的；——易失访者；——其他经判断不宜参与本试验者。6.1.3有效例数宜根据试验设计和检测指标不同，计算能满足统计效力要求所需受试志愿者数量，完成试验的有效例数宜不低于30例。6.2试验设计6.2.1宜采用自身对照试验，也可采用平行试验或交叉试验。试验设置基线期、试验期和出组期三个对照组，试验期宜在试验持续时间的一半时开始。6.2.2试验持续时间宜不少于4周，推荐8周～12周。6.3受试产品的应用6.3.1根据产品说明书确定受试产品的应用方法，包括但不限于每日剂量、服用频率等。6.3.2在试验持续时间内连续服用受试产品是十分必要的。6.4试验内容6.4.1有效性评价指标麦角硫因改善肝功能有效性评价指标宜包括如下内容：T/FDSAXXXX—20264——血清肝功能生物标志物；——临床疗效自评。6.4.2安全性评价指标宜将统计不良事件的发生作为麦角硫因改善肝功能的安全性评价指标。6.5数据处理6.5.1有效性的数据处理采用配对t检验比较有效性指标在使用受试产品后不同访视（试验期和出组期）与基线期相比有无差异，若数据不满足正态分布或方差不齐，改用秩和检验。检验水准α=0.05。6.5.2安全性的数据处理对安全性评价指标进行统计分析，对不良事件发生率、不良事件与试验产品相关性分析、严重程度分析等进行统计描述。6.6有效性的结果判定6.6.1根据所测指标的差异水平，对有效性进行评价：——当p值小于0.05时，表明差异有统计显著意义；——当p值大于或等于0.05且小于或等于0.1时，表明差异具有临界统计显著意义；——当p值大于0.1时，视为差异无统计显著意义。6.6.2根据所测试指标在试验期、出组期与基线期之间的差异，有效性的结果判定分为如下三种：——有显著改善；——有改善趋势；——无改善。7评价方法7.1有效性的评价方法7.1.1血清肝功能生物标志物7.1.1.1试验方法依据《全国临床检验操作规程》（第4版）所述的方法进行静脉血样品采集，使用全自动生化分析仪进行检测。7.1.1.2结果判定结果判定如下：a)有显著改善：4项血清肝功能生物标志物指标中3项及3项以上有显著差异；b)有改善趋势：4项血清肝功能生物标志物指标中有1项改善或2项及以上为临界显著差异；c)无改善：4项血清肝功能生物标志物指标中只有1项为临界显著差异或无显著差异。7.1.2临床疗效自评7.1.2.1试验方法T/FDSAXXXX—20265受试志愿者按临床疗效自评量表进行自我评分，临床疗效自评量表模板参见附录A。7.1.2.2结果判定结果判定如下：a)有显著改善：试验期和出组期较基线期评分显著降低；b)有改善趋势：评分有所降低，但无显著性；c)无改善：评分临界显著差异或无显著差异。7.2安全性7.2.1方案宜采用CTCAE5.0评价安全性，观察所有受试者在临床研究期间发生的任何不良事件，包括临床症状及生命体征异常、实验室检查中出现的异常，记录其临床表现特征、严重程度、发生时间、结束时间、处理措施及转归，并判定其与研究产品之间的相关性。7.2.2不良事件7.2.2.1试验包括如下内容：——血常规、尿常规：按试验流程表采集相关样本，并在当地实验室完成分析检测；——生命体征：检查血压、脉搏及体温/耳温；——体格检查：包括一般状况（神色、形态、语声、气息）、皮肤、黏膜、淋巴结、头部（头颅大小、巩膜、瞳孔、耳廓、听力、鼻、扁桃体、咽）、颈部、胸部、腹部、脊柱、四肢、神经系统等。7.2.2.2整个试验过程中密切收集不良事件是十分必要的，并在病历报告表上及时、完整记录，内容包括但不限于：——不适症状/主诉；——相关体征及被研究者判断为有临床意义的实验室检查指标或检查指标变化等。——若试验期间出现不良事件，则需要随访至不良事件恢复正常、稳定或受试者失访。T/FDSAXXXX—20266（资料性）临床疗效自评量表模板A.1临床疗效自评量表模板参见表A.1。表A.1临床疗效自评量表模板无123456789T/FDSAXXXX—20267参考文献[1]NY/T3872—2021食用菌中L-麦角硫因的测定超高效液相色谱法[2]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会医改医管局.全国临床检验操作规