电压门控离子通道在瘙痒产生中的作用研究进展2026

电压门控离子通道在瘙痒产生中的作用研究进展2026瘙痒是由皮肤或黏膜受到刺激引发的一种不适感，会引发机体产生主动抓挠行为或反射性防御反应[1]。皮肤瘙痒的诱发机制可依据刺激性质分为机械性瘙痒和化学性瘙痒。机械性瘙痒由物理刺激介导，例如昆虫爬行或寄生虫附着等机械性接触引发的皮肤反应[2-3]。化学性瘙痒则通过特定介质激活信号通路，典型表现为组胺通过结合其受体触发瘙痒信号传导[4-5]。瘙痒信号的产生和传导涉及外周和中枢神经系统的复杂调控。越来越多的研究表明，电压门控离子通道在瘙痒的感知和传导中发挥着重要作用。电压门控离子通道是一类能够感受细胞膜电位变化并选择性调节离子跨膜运输的蛋白质家族，主要包括电压门控钠离子通道(voltage-gatedsodiumchannel，VGSC)、电压门控钾离子通道(voltage-gatedpotassiumchannel，VGKC)和电压门控钙离子通道(voltage-gatedcalciumchannel，VGCC)等，它们在神经元的动作电位产生和传导过程中发挥着至关重要的作用，通过调节膜电位和神经细胞的兴奋性，参与神经递质的释放、肌肉收缩和激素分泌等多种生理过程，在瘙痒信号传导中执行关键功能，可直接影响瘙痒感的强度、持续时间及其上行传递过程[6-7]。本文围绕VGSC、VGKC和VGCC在瘙痒感知与传导中的作用和潜在机制进行综述，探讨瘙痒的生理病理机制，以期为优化瘙痒治疗策略提供理论依据。一、VGSCVGSC是一类重要的跨膜离子通道蛋白，主要分布于神经元细胞膜上。该通道家族由9个亚型(Nav1.1~Nav1.9)组成，其中Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3和Nav1.6表达于中枢神经系统神经元中，Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9在外周感觉神经元中高表达，这些钠通道在神经元兴奋性调控过程中发挥关键作用，主要负责动作电位的产生和传导，是维持神经元正常电生理功能的重要分子基础[8]。VGSC通常由感受电压和离子选择的α亚基以及1~2个调节它的β亚基组成。α亚基由24个跨膜片段组成，分为4个同源结构域，每个结构域包含6个跨膜片段，这些片段形成离子通道的核心孔道[9-10]。尽管仅表达α亚基就足以在爪蟾卵母细胞或哺乳动物细胞中重建钠通道功能，但β亚基的共表达会改变钠通道激活和失活的动力学和电压依赖性[11-12]。VGSC通道开放引发钠离子内流，产生动作电位；快速失活则终止离子流动，防止持续放电。这种精确的时空调控机制与钠钾泵协同工作，维持神经元兴奋性，实现神经信号的快速、准确传递，对神经系统功能至关重要[13]。1.Nav1.7、Nav1.9与瘙痒：Nav1.7主要在周围神经系统中表达，尤其在背根神经节(dorsalrootganglion，DRG)的伤害感受性神经元中高度富集[14-15]。其在DRG神经元中的选择性分布与其在疼痛和瘙痒信号转导中的关键作用密切相关[16]。功能获得性突变研究表明，Nav1.7和Nav1.9的异常活化可导致感觉神经元过度兴奋，进而引发遗传性阵发性瘙痒[17]。在动物模型中，抑制Nav1.7能显著减少小鼠对组胺及特定非组胺能刺激诱发的急性抓挠行为[18-19]。此外，药物阻断Nav1.7可缓解甲基乙二醛诱导的糖尿病小鼠的瘙痒症状，提示该通道在1型糖尿病相关瘙痒中起关键调控作用[20]。有研究表明，小直径DRG神经元中成纤维细胞生长因子13(fibroblastgrowthfactor13，FGF13)是组胺诱发神经元兴奋和抓挠行为的必需因子，组胺增强了FGF13与电压门控钠通道NaV1.7的相互作用，即通过这一相互作用介导痒觉的感知[21]。NaV1.9表达于部分无髓鞘、非肽能性小直径DRG神经元中，有研究报道携带NaV1.9编码基因SCN11A功能获得性突变p.Leu811Pro的人类患者表现出先天性痛觉缺失、伤口愈合迟缓、肌无力、夏科氏关节样病变以及瘙痒等多种症状，携带同源突变的Scn11a+/L799P基因敲入小鼠经常出现组织损伤，与野生型小鼠相比，其在皮肤损伤发生前就存在抓挠行为增加的现象，提示明显的瘙痒表现[22]。此外，在Scn11a基因敲除小鼠模型中，研究者观察到多种致痒原[包括化合物48/80、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、组胺、氯喹以及MrgprC11受体激动剂BAM8-22]诱导的小鼠急性瘙痒反应均呈现显著减弱现象，而在Nav1.9L799P/WT突变小鼠模型中，自发性抓挠行为显著增加[23-24]。这些系统性研究结果明确提示，Nav1.9电压门控钠通道参与调控多种化学致痒原介导的急性瘙痒信号传导过程，在痒觉异常病理过程中具有重要作用。2.Nav1.8与瘙痒：Nav1.8在介导疼痛和瘙痒感觉的伤害性神经元中呈现特异性高表达模式。特应性皮炎常伴随湿疹性病变、剧烈瘙痒和疼痛等特征，涉及神经－免疫系统的异常交互。有研究表明，NaV1.8+神经元在特应性皮炎的瘙痒和炎症中具有关键性的调控作用，利多卡因和利多卡因季铵盐衍生物QX-314阻断NaV1.8+神经元活性可同时缓解小鼠的瘙痒和皮肤炎症，遗传学抑制NaV1.8+神经元亦显示相同的作用[25]。此外，有研究采用Nav1.8-Cre调控表达白喉毒素受体的小鼠，注射白喉毒素消融Nav1.8+神经元，发现Nav1.8消融显著减轻了特应性皮炎小鼠的抓挠行为以及疼痛行为，且DRG中瘙痒相关基因Tac1(介导瘙痒的神经肽P物质)和Il31ra(瘙痒相关细胞因子受体)的表达亦显著降低，靶向Nav1.8的神经调控可能为缓解特应性皮炎瘙痒和疼痛提供新治疗方向[26]。除感觉神经元外，Nav1.8也在一些皮肤角质细胞等非神经细胞中表达[27-28]。有研究报道，在玫瑰痤疮和银屑病患者及小鼠模型的皮肤病变中，Nav1.8的表达显著增加，Nav1.8编码基因Scn10a敲低减轻了LL37和咪喹莫特诱导的皮肤炎症，炎性细胞浸润程度和促炎细胞因子水平均显著下降，Nav1.8可能成为治疗玫瑰痤疮和银屑病的新靶点[27]。此外，Nav1.8功能获得性突变与人类慢性瘙痒的发生密切相关。基础研究表明，Nav1.8编码基因Scn10a基因敲除小鼠对5-HT和组胺诱导的急性抓挠行为表现出显著的抑制效应，但药理学阻断Nav1.8却未能影响组胺诱导的急性瘙痒反应[24]。这一看似矛盾的现象提示，在不同致痒原触发的急性瘙痒信号通路中，可能存在Nav通道亚型的功能特异性分工，即不同的钠通道亚型可能选择性地参与特定致痒原诱导的瘙痒感觉传导。3.

其他与瘙痒相关的电压门控钠离子通道：近年研究发现，Nav1.1可能通过调控感觉神经元的兴奋性参与瘙痒的发生。研究表明，Nav1.1在小鼠DRG中的部分降钙素基因相关肽(calcitoningene-relatedpeptide，CGRP)+和瞬时受体电位香草素亚型1(transientreceptorpotentialvanilloid1，TRPV1)+神经元中表达，这些神经元与痛觉和痒觉信号传导可能密切相关[29]。太平洋雪卡毒素-1(pacificciguatoxin-1，P-CTX-1)中毒患者会出现局部皮肤瘙痒和出汗等神经系统症状。有研究报道P-CTX-1在低纳摩尔浓度下即可显著诱导CGRP释放，其机制是通过激活特定电压门控钠通道亚型(NaV1.1、NaV1.7和NaV1.9)实现的，NaV1.1阻断剂ICA-121431能够在一定程度上减少P-CTX-1诱导的CGRP的释放[30]。CGRP是一种重要的肽能伤害性神经元标志物，以囊泡形式储存于神经末梢，其释放过程依赖于钙离子内流触发的囊泡胞吐作用。CGRP一方面介导局部神经源性炎症反应，引起血管舒张，另一方面可能通过激活瞬时受体电位锚蛋白1通道的硝酰基信号通路，产生系统性生理效应[31-32]。表达CGRPα的感觉神经元不仅对感知热起着关键作用，也对感知瘙痒发挥作用[33]。慢性瘙痒是多种皮肤疾病的共同特征，其中特应性皮炎和银屑病是最常见的病因[34]。临床数据表明，87%~100%的特应性皮炎患者存在慢性瘙痒症状[35]。有研究显示，约80%的银屑病患者存在瘙痒症状，且随着银屑病面积和严重程度指数的升高，这种瘙痒感会加剧[36]。值得注意的是，一项针对25例特应性皮炎患者和25例银屑病患者的转录组学研究发现，在瘙痒皮肤组织中，电压门控钠通道基因SCN3A、SCN9A和SCN11A(分别编码Nav1.3、Nav1.7和Nav1.9亚型)显著高表达，其表达水平的变化倍数尤为突出，这一发现为理解慢性瘙痒的通路变化提供了新的视角[37]。研究表明，β-淀粉样蛋白低阈值机械感受器与脊髓尿皮质素3(urocortin3，Ucn3)+兴奋性中间神经元及神经肽Y(neuropeptideY，NPY)+抑制性中间神经元共同构成了调控急性机械瘙痒信号传递的微环路[38]。在卡泊三醇诱导的特应性皮炎小鼠模型中，慢性瘙痒状态下脊髓Ucn3+神经元呈现Nav1.6和Cav2.3通道表达上调的特征性改变。与之形成鲜明对比的是，NPY+神经元中Nav1.6通道表达则显著下调[39]。值得注意的是，NPY+神经元Nav1.6电导性的降低可能是导致Ucn3+神经元异常激活并最终引发机械瘙痒敏化现象的关键调控机制。上述研究从不同方面揭示了电压门控钠通道不同亚型在感觉神经信号传导和感知过程中发挥着关键作用。深入解析这些钠通道亚型的功能特性及其调控机制具有重要意义：不仅为阐明瘙痒的分子和神经生物学机制提供理论基础，更为开发针对难治性瘙痒的精准治疗策略提供科学依据。二、VGKCVGKC是一类在细胞膜电位变化时开放的膜蛋白，通过形成亲水性孔道，在膜电压的调控下介导钾离子的跨膜转运，以响应去极化，调节重复尖峰序列期间的静息膜电位和兴奋性、动作电位的时间和频率，以及轴突末端神经递质的释放。电压门控钾离子通道由α亚基和β亚基组成，α亚基位于细胞膜上形成亲水的跨膜孔道，β亚基是功能性α亚基的辅助蛋白，参与通道失活和表达的调节[40]。α亚基是由6个跨膜片段(S1~S6)组成的多结构域蛋白质，其中S1~S4共同构成电压感受器，感知膜电压变化并调控钾离子通道，S5、S6及中间的P环形成孔道，P环上有一段保守序列，构成了通道的离子筛，被认为是选择性通透钾离子的分子基础[41]。人类基因组中至少有40个基因编码电压门控钾通道，根据序列同源性和功能特性，VGKC分为12个亚家族(Kv1~Kv12)[42]。Kv1~Kv12广泛分布于可兴奋细胞(如神经元、心肌细胞、平滑肌细胞)和非兴奋细胞中，参与多种生理和病理过程。Mas相关G蛋白偶联受体A3(Mas-relatedg-protein-coupledreceptorA3，MrgprA3)是特异性表达于DRG小直径神经元中的G蛋白偶联受体，介导氯喹等致痒物质的信号传导，因此，表达MrgprA3的神经元被定义为“痒特异性神经元”[43]。有研究发现，MrgprA3+神经元的持续型Kv电流密度显著高于MrgprA3−神经元，四乙铵阻断持续型Kv通道可增加MrgprA3+神经元的动作电位发放频率，降低电流阈值[44]。MrgprA3+痒觉神经元通过高表达的持续型Kv电流维持低兴奋性和非重复动作电位发放模式，这一特性可能是其介导特异性痒觉信号的基础，为理解痒觉的神经机制及开发靶向治疗提供了新视角。1.Kv1与瘙痒：Kv1家族高表达于神经元中，在调控动作电位时程，防止异常放电方面具有重要作用[45]。咪喹莫特是一种重要的小分子免疫调节剂，广泛用于治疗多种皮肤病，如传染性软疣、基底细胞癌和鲍温病等，但其主要的副作用是引起瘙痒[46]。研究表明，咪喹莫特可以通过阻断电压门控钾通道Kv1.1和Kv1.2，延长动作电位时程，并通过抑制钾离子双孔结构域通道增加膜电阻，从而显著增强DRG神经元的膜兴奋性，为咪喹莫特引起瘙痒的副作用提供了可能的解释[47]。2.Kv7与瘙痒：Kv7通道广泛分布于中枢和周围神经系统，在膜电位的稳定和神经元兴奋性调节中发挥关键作用[8，48]。Kv7通道通过调节DRG神经元的静息膜电位和动作电位放电模式，显著影响初级感觉神经元的兴奋性[49]。初级感觉神经元的兴奋性变化直接决定了包括氯喹在内的多种致痒物质所诱发的瘙痒感知。有研究表明，Kv7通道活性抑制是小鼠瘙痒产生的重要机制—氯喹通过钙内流依赖性方式抑制Kv7钾电流，从而增强初级感觉神经元的兴奋性。选择性阻断Kv7通道的抑制剂XE991可引起小鼠强烈的抓挠行为[50]。而Kv7通道特异性开放剂瑞替加滨或单宁酸不仅能逆转氯喹引起的神经元兴奋性升高，还可有效抑制此类瘙痒反应[51]。这些发现提示，Kv7通道可能是氯喹等多种致痒物质诱发瘙痒的共同调控靶点。电压门控钾通道Q亚家族成员4(potassiumvoltage-gatedchannelsubfamilyQmember4，Kcnq4)作为Kv7钾通道家族的重要成员，在神经系统功能调控中扮演着关键角色。Kcnq4被认为主要参与听觉通路神经元兴奋性的调控[52]。然而近期有研究报道该通道在伤害感受系统中也具有重要功能，在人类和小鼠的无髓鞘小直径DRG神经元中均检测到Kcnq4的显著表达，进一步的机制研究发现，Kcnq4基因敲除小鼠的小直径DRG神经元表现出兴奋性增强，在TRPV1+神经元中条件性敲除Kcnq4可显著加剧小鼠的急慢性瘙痒行为，Kcnq4通过调控动作电位的发放，特异性参与抓挠行为的神经调控[53]。这些突破性发现表明，TRPV1谱系神经元表达的Kcnq4通道能够通过精细调控外周瘙痒特异性神经元的兴奋性，在痒觉信号的传导中发挥关键作用。三、VGCCVGCC最初是从骨骼肌中纯化、重组和克隆的，在响应膜电位变化时打开，允许钙离子流入细胞，使细胞内钙浓度局部升高，触发基因转录、神经递质释放、神经突生长和钙依赖性酶的激活等一系列钙依赖性过程[54-55]。电压门控钙通道通常由1个α亚基构成，这个亚基决定了通道的主要电生理特性。该α亚基包含多个跨膜区段(S1~S6)，其跨膜折叠模式与钠通道的α亚基相似，这些区段形成通道的核心孔道[56-57]。在通道的激活过程中，这些跨膜片段会响应膜电位的变化，使通道打开并允许钙离子进入神经元，触发多种细胞内的信号传导途径。电压门控钙通道分为高压L型(Cav1.1~1.3)、P/Q型(Cav2.1)、N型(Cav2.2)、R型(Cav2.3)和低压T型(Cav3.1~3.3)钙通道[58-59]。高阈值激活的L型和低阈值T型VGCC均存在于表达伤害性CGRP的纤维中，对轴突释放CGRP具有重要作用[60]。加巴喷丁和普瑞巴林最初是作为抗癫痫药物研发的，后被广泛用于镇痛治疗，尤其是神经病理性疼痛。这两种药物通过与电压门控钙通道α2δ亚基结合，抑制突触前钙离子内流，减少谷氨酸释放和突触传递，从而产生镇痛作用，这一作用机制提示它们可能对某些类型的神经病理性瘙痒(特别是带状疱疹后瘙痒和臂桡侧瘙痒等)也具有治疗作用[61]。另外，多个临床病例报道也证实了这2种药物在不同瘙痒疾病中的止痒作用[62-64]。此外，有研究采用恶唑酮诱导的慢性皮炎小鼠模型，发现系统性注射加巴喷丁和普瑞巴林均可抑制模型小鼠短暂性和持续性的抓挠行为，鞘内注射加巴喷丁亦能抑制抓挠行为，但对正常小鼠皮内注射化合物48/80诱导的抓挠行为无抑制作用。两种药物的止痒效应与其对电压门控钙通道α2δ亚基的亲和力密切相关，且主要作用于脊髓区域[65]。1.L型VGCC与瘙痒：有研究显示，巴比妥类药物能显著增强特应性皮炎模型小鼠的自发性抓挠，腹腔注射L型VGCC激动剂BAYK8644能剂量依赖性地抑制戊巴比妥引起的特应性皮炎模型小鼠抓挠行为，并且鞘内联合注射α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid，AMPA)受体拮抗剂和L-VDCC拮抗剂硝苯地平可以显著增强特应性皮炎模型小鼠抓挠行为[66]。这一研究表明L-VDCC亚型参与了特应性皮炎瘙痒感觉的神经传导，但具体的亚型以及深入的机制还有待进一步研究。2.N型VGCC与瘙痒：鞘内注射N型电压门控钙通道拮抗剂(芋螺毒素MVIIA或巴西游蛛毒素Phα1β)可剂量依赖性减弱胰蛋白酶诱导的小鼠抓挠行为[67]。除抑制胰蛋白酶诱发的瘙痒外，MVIIA和Phα1β还能缓解皮内注射SLIGRL-NH2激动肽、化合物48/80或氯喹引发的瘙痒[67]。另外，MVIIA或Phα1β联合注射可显著抑制脊髓注射胃泌素释放肽引发的瘙痒，但对吗啡诱发的瘙痒无效。值得注意的是，硬膜外给予MVIIA或Phα1β亦能有效预防干皮症模型相关的慢性瘙痒[67]。这些研究结果凸显了脊髓N型VGCC在多种瘙痒模型中的重要作用，为难治性瘙痒(如干皮症、慢性皮肤病)提供了新的治疗靶点。而有研究表明MVIIA或Phα1β也可抑制辣椒素诱导的大鼠原代神经元钙信号的变化，并且MVIIA还可抑制足底注射甲醛诱导的背角P物质的释放[68-69]。因此，N型VGCC在各类瘙痒中的作用机制仍有待更多研究系统地阐明。3.T型VGCC与瘙痒：T型钙通道在初级伤害感受纤维中高度表达，有研究采用氯喹、内皮素-1和组胺诱发的小鼠急性瘙痒模型，探讨小鼠皮肤初级感觉纤维中表达的T型钙通道在急性瘙痒发生中的作用，发现在皮肤外周传入纤维中预先局部阻断3种T型钙通道亚型可抑制急性痒觉或痛觉行为，而选择性阻断Cav3.2通道仅能抑制急性痛觉，对急性痒觉无影响，即Cav3.1或Cav3.3在急性痒觉信号处理中可能具有重要作用[70]。然而也有研究报道，在组胺和氯喹诱导的急性瘙痒模型中，Cacna1h基因敲除小鼠均表现出抓挠反应显著减弱，T型钙通道阻滞剂DX332可显著抑制小鼠对组胺和氯喹的抓挠反应，提示Cav3.2通道可作为治疗瘙痒症的潜在靶点[71]。研究表明硫化氢(hydrogensulfide，H2S)可作为一种新型非组胺能痒觉介质，通过激活A纤维上的Cav3.2通道诱发小鼠抓挠行为和触诱发痒[72]。小鼠皮内注射H2S供体氢硫化钠(sodiumhydrosulfide，NaHS)或硫化钠(而非缓释型供体GYY4137)能通过μ-阿片受体依赖、组胺非依赖的方式诱发抓挠行为，且NaHS诱导的痒觉是由辣椒素不敏感的A纤维介导的，采用米贝地尔、抗坏血酸、氯化锌等药物阻断Cav3.2通道或siRNA沉默Cacna1h后，可以显著减轻NaHS诱发的抓挠行为[73]。此外，近期也有研究发现Cav3.2在DRG中的机械感觉和肽能神经元亚群中均有表达，并与TRPV1和2型细胞因子受体存在共定位[74]。敲除Cacna1h基因或阻断T型钙通道可显著减轻组胺、胸腺基质淋巴生成素和白细胞介素(IL)-4/IL-13等致痒物质诱发的急性瘙痒，而在特应性皮炎导致慢性瘙痒的小鼠模型中，DRG神经元中Cav3.2、P物质和血管活性肠肽表达量显著升高，且敲除Cacna1h基因或阻断T型钙通道可以减弱特应性皮炎诱发的自发性抓挠和触诱发性抓挠，同时降低P物质和血管活性肠肽的表达量[74]。在慢性肾脏病相关瘙痒(chronickidneydisease-associatedpruritus，CKD-aP)患者中，Cav3.2的表达水平也有升高，因此可以推测CKD-aP患者瘙痒阈值降低，可能与周围神经末梢中Cav3.2表达增加有关[75]。另外，乙酰胆