基于肿瘤微环境的免疫联合治疗策略

基于肿瘤微环境的免疫联合治疗策略演讲人CONTENTS基于肿瘤微环境的免疫联合治疗策略引言：肿瘤微环境——免疫治疗的“战场”与“瓶颈”肿瘤微环境的免疫抑制网络：从“机制”到“靶点”基于TME的免疫联合治疗策略：多靶点协同“破局”挑战与展望：走向“个体化”与“动态调控”的联合治疗目录01基于肿瘤微环境的免疫联合治疗策略02引言：肿瘤微环境——免疫治疗的“战场”与“瓶颈”引言：肿瘤微环境——免疫治疗的“战场”与“瓶颈”在肿瘤研究领域，肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的概念已从最初的“旁观者”角色转变为驱动肿瘤发生、发展、转移及治疗抵抗的核心参与者。作为肿瘤细胞赖以生存的“土壤”，TME不仅包含肿瘤细胞本身，更是一个由免疫细胞、基质细胞、细胞外基质（ECM）、signaling分子及代谢产物等构成的复杂生态系统。其中，免疫细胞作为机体清除肿瘤的“天然战士”，其功能状态直接决定免疫治疗的成败。然而，在肿瘤的演进过程中，TME逐渐形成了一套精密的免疫抑制网络，使得肿瘤细胞能够逃避免疫监视，这也是当前免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）等单药治疗响应率有限（约20%-30%）、易产生耐药性的关键原因。引言：肿瘤微环境——免疫治疗的“战场”与“瓶颈”作为一名长期从事肿瘤免疫治疗基础与临床转化研究的学者，我在实验室中见证了免疫细胞在TME中的“挣扎”——浸润的CD8+T细胞被肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌的IL-10“驯化”，失去杀伤活性；树突状细胞（DCs）在腺苷微环境中成熟受阻，无法有效激活T细胞；细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）虽能到达肿瘤部位，却被成纤维细胞形成的物理屏障“拒之门外”。这些临床前的观察与临床实践中患者的治疗困境高度一致：单一免疫治疗难以逆转TME的免疫抑制状态，而联合治疗策略通过多靶点、多维度调控TME，已成为突破瓶颈的关键方向。本文将从TME的免疫抑制特征出发，系统梳理基于TME的免疫联合治疗策略，并探讨其挑战与未来前景。03肿瘤微环境的免疫抑制网络：从“机制”到“靶点”TME的核心组分及其免疫抑制功能TME的免疫抑制性是由多种细胞和分子协同作用的结果，理解其机制是设计联合治疗的基础。TME的核心组分及其免疫抑制功能免疫细胞亚群的异常调控（1）髓系来源抑制细胞（MDSCs）：作为TME中主要的免疫抑制细胞，MDSCs通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸和L-精氨酸，抑制T细胞增殖；同时分泌TGF-β、IL-10等细胞因子，促进调节性T细胞（Tregs）分化，形成“抑制性放大环”。在晚期肿瘤患者外周血和肿瘤组织中，MDSCs比例显著升高，与预后不良密切相关。（2）肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：M2型TAMs通过分泌CCL18、VEGF促进肿瘤血管生成和转移；同时高表达PD-L1、CD80/CD86等分子，通过PD-1/PD-L1通路抑制T细胞功能。值得注意的是，TAMs的极化状态受肿瘤代谢产物（如乳酸）和细胞因子（如IL-4、IL-13）的调控，具有可塑性，这为联合治疗提供了靶点。TME的核心组分及其免疫抑制功能免疫细胞亚群的异常调控（3）调节性T细胞（Tregs）：Tregs通过高表达CTLA-4竞争结合抗原呈递细胞（APCs）表面的B7分子，抑制T细胞活化；分泌IL-35、TGF-β直接抑制效应T细胞功能。在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）等肿瘤中，Tregs浸润密度与ICIs治疗响应率呈负相关。TME的核心组分及其免疫抑制功能基质细胞的“物理屏障”与“信号屏障”癌症相关成纤维细胞（CAFs）是TME中最丰富的基质细胞，通过分泌大量ECM成分（如胶原蛋白、纤维连接蛋白）形成致密的纤维化基质，不仅阻碍免疫细胞浸润，还通过分泌HGF、FGF等生长因子促进肿瘤细胞增殖。此外，CAFs可表达PD-L1、FAP等分子，直接抑制T细胞功能，成为“免疫抑制的帮凶”。TME的核心组分及其免疫抑制功能代谢微环境的“免疫代谢竞争”肿瘤细胞的高糖酵解（Warburg效应）导致TME中葡萄糖、氨基酸（如色氨酸）耗竭，乳酸积累。乳酸不仅酸化微环境（抑制T细胞活化），还可通过GPR81受体抑制NK细胞功能；色氨酸经吲胺2,3-双加氧酶（IDO）代谢为犬尿氨酸，激活芳烃受体（AhR），促进Tregs分化并抑制CTLs功能。这种“代谢剥夺”与“毒性积累”的双重作用，使免疫细胞陷入“功能衰竭”状态。TME的核心组分及其免疫抑制功能细胞因子与趋化因子的“抑制性网络”TGF-β是TME中的“多效性抑制因子”，通过抑制DCs成熟、促进Tregs分化、诱导上皮-间质转化（EMT）等多途径抑制抗肿瘤免疫；IL-10则抑制APCs的抗原呈递能力，降低T细胞活化阈值。此外，CXCL12、CCL22等趋化因子通过招募Tregs、MDSCs至肿瘤部位，进一步强化局部免疫抑制。免疫单药治疗的局限性：TME的“固有壁垒”尽管ICIs（如抗PD-1/PD-L1抗体）在部分患者中取得了突破性疗效，但其响应率受TME免疫状态的严格制约。根据免疫分型，TME可分为“免疫炎症型”（T细胞浸润丰富，PD-L1高表达）、“免疫排除型”（T细胞分布于肿瘤边缘，无法进入实质）和“免疫desert型”（缺乏T细胞浸润）。其中，仅“免疫炎症型”对ICIs响应较好，而“免疫排除型”和“desert型”则因缺乏效应T细胞或存在物理屏障而耐药。此外，肿瘤细胞可通过上调alternativeimmunecheckpoints（如LAG-3、TIM-3、TIGIT）逃避免疫清除，导致继发性耐药。例如，在黑色素瘤患者中，PD-1抑制剂治疗后，约30%的患者会出现LAG-3和TIM-3共表达，形成“多重抑制屏障”。这些临床证据表明，单一靶点干预难以打破TME的复杂抑制网络，联合治疗势在必行。04基于TME的免疫联合治疗策略：多靶点协同“破局”基于TME的免疫联合治疗策略：多靶点协同“破局”针对TME的多维度免疫抑制机制，免疫联合治疗策略可通过“增强免疫激活”“解除免疫抑制”“改善免疫微环境”三大途径实现协同效应。以下从机制、临床证据及优缺点等方面，系统梳理主流联合策略。免疫联合免疫治疗：双重阻断“激活抑制开关”双免疫联合通过靶向不同免疫检查点，解除T细胞的“双重束缚”，增强抗肿瘤免疫应答。最经典的组合是抗PD-1抗体联合抗CTLA-4抗体。免疫联合免疫治疗：双重阻断“激活抑制开关”抗PD-1联合抗CTLA-4（1）机制：CTLA-4主要表达于初始T细胞，在T细胞活化的早期阶段（淋巴结中）竞争性结合B7分子，抑制T细胞增殖；PD-1则表达于活化的T细胞，在外周组织中通过PD-L1/PD-L2通路抑制效应T细胞功能。二者在时空上互补，联合阻断可同时增强T细胞活化与效应功能。此外，CTLA-4抗体还可通过耗竭Tregs，解除局部免疫抑制。（2）临床证据：CheckMate227研究显示，在晚期NSCLC患者中，纳武利尤单抗（抗PD-1）联合伊匹木单抗（抗CTLA-4）的客观缓解率（ORR）达39%，显著优于单纯化疗（33%），且3年总生存期（OS）达33%（化疗组22%）；在黑色素瘤中，该方案的5年OS率达49%，成为晚期患者的一线标准治疗。（3）挑战：联合治疗显著增加免疫相关不良反应（irAEs）风险，如结肠炎、肝炎、肺炎等，需密切监测和管理。免疫联合免疫治疗：双重阻断“激活抑制开关”抗PD-1/L1联合新型免疫检查点抑制剂针对ICIs耐药后的alternativecheckpoints，抗PD-1联合抗LAG-3（如relatlimab+nivolumab）或抗TIM-3（如cobolimab+pembrolizumab）等正在临床探索中。例如，RELATIVITY-047研究显示，联合治疗在晚期黑色素瘤中的ORR达22.4%，显著优于单药（11.5%），为耐药患者提供了新选择。（二）免疫联合化疗/放疗：诱导“免疫原性死亡”与“免疫原性微环境”化疗和放疗不仅是传统的细胞毒性治疗手段，更能通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原（TAAs）和危险信号（如ATP、HMGB1），激活DCs抗原呈递，打破TME的“免疫耐受”。免疫联合免疫治疗：双重阻断“激活抑制开关”免疫联合化疗（1）机制：化疗药物（如铂类、紫杉醇）可促进肿瘤细胞表达CALR、CRT等“eat-me”信号，增强巨噬细胞对肿瘤抗原的吞噬；同时减少Tregs、MDSCs等抑制性细胞数量，逆转免疫抑制微环境。例如，顺铂可通过上调肿瘤细胞PD-L1表达，与ICIs产生协同作用。（2）临床证据：KEYNOTE-189研究显示，帕博利珠单抗（抗PD-L1）联合培美曲塞+铂类化疗在晚期非鳞NSCLC中的ORR达47.6%，中位OS达22.0个月，显著优于单纯化疗（15.9个月）。该方案已成为驱动基因阴性NSCLC的一线标准治疗。（3）优势：化疗对快速增殖的肿瘤细胞作用迅速，可快速降低肿瘤负荷，为免疫治疗“争取时间”；同时，化疗对免疫微环境的改善作用具有“广谱性”，适用于多种肿瘤类型。免疫联合免疫治疗：双重阻断“激活抑制开关”免疫联合放疗（1）机制：放疗通过诱导DNA损伤和ICD，释放TAAs和炎症因子，形成“原位疫苗”效应，激活系统性抗肿瘤免疫；此外，放疗可破坏肿瘤基质屏障，促进T细胞浸润，逆转“免疫排除型”TME。（2）临床证据：PACIFIC研究显示，度伐利尤单抗（抗CTLA-4）联合放化疗在III期不可切除NSCLC中显著改善中位PFS（17.2个月vs5.6个月）和OS（47.5个月vs29.1个月）。在转移性肿瘤中，立体定向放疗（SBRT）联合ICIs（如pembrolizumab）在肝转移、骨转移患者中显示出客观缓解率提升（40%vs20%）。免疫联合靶向治疗：精准“解除代谢与信号抑制”靶向治疗通过抑制肿瘤细胞特异性信号通路（如VEGF、EGFR、ALK），直接杀伤肿瘤细胞，同时间接调控TME免疫状态。免疫联合靶向治疗：精准“解除代谢与信号抑制”抗VEGF联合免疫治疗（1）机制：VEGF不仅促进肿瘤血管生成，还可通过抑制DCs成熟、促进Tregs浸润、上调PD-L1表达等途径抑制免疫应答。抗VEGF药物（如贝伐珠单抗）可“normalize”异常肿瘤血管，改善T细胞浸润；同时降低VEGF水平，逆转免疫抑制微环境。（2）临床证据：IMpower150研究显示，阿替利珠单抗（抗PD-L1）+贝伐珠单抗+化疗在晚期非鳞NSCLC（含驱动基因突变患者）中的ORR达60%，中位OS达19.2个月，显著优于单纯化疗（14.7个月）。该方案成为EGFR/ALK突变患者的一线治疗选择。免疫联合靶向治疗：精准“解除代谢与信号抑制”靶向代谢通路联合免疫治疗（1）IDO抑制剂：通过阻断色氨酸代谢，减少犬尿氨酸生成，逆转T细胞抑制。然而，ECHO-301III期研究显示，Epacadostat（IDO抑制剂）+pembrolizumab在晚期黑色素瘤中未改善OS，提示单一代谢调节可能不足，需与其他策略联合。（2）腺苷通路抑制剂：CD73催化AMP生成腺苷，通过A2A/A2B受体抑制T细胞功能。CD73抑制剂（如oleclumab）联合A2A受体拮抗剂（如ciforadenant）正在临床中探索，早期数据显示其在“免疫desert型”肿瘤中可诱导T细胞浸润。免疫联合表观遗传调控：逆转“T细胞耗竭”与“免疫逃逸”表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰）调控免疫相关基因的表达，异常表观遗传调控是T细胞耗竭和肿瘤免疫逃逸的重要原因。表观遗传药物（如DNMT抑制剂、HDAC抑制剂）可重塑TME免疫状态。1.DNMT抑制剂（如阿扎胞苷）：通过降低DNA甲基化，上调肿瘤抗原（如MAGE、NY-ESO-1）和MHC分子表达，增强免疫细胞识别；同时促进T细胞耗竭相关基因（如PD-1、TIM-3）去甲基化，增强ICIs疗效。临床前研究显示，阿扎胞苷+PD-1抗体在MSS型结直肠癌（免疫冷肿瘤）中可诱导肿瘤消退。2.HDAC抑制剂（如伏立诺他）：通过组蛋白乙酰化，增强T细胞受体（TCR）和细胞因子信号通路，逆转T细胞耗竭；同时抑制Tregs分化，促进Th1型免疫应答。在淋巴瘤患者中，伏立诺他联合PD-1抗体可提高ORR至50%。免疫联合细胞治疗：增强“肿瘤特异性杀伤”与“免疫记忆”过继性细胞治疗（ACT），如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，在血液肿瘤中取得显著疗效，但在实体瘤中面临TME抑制性屏障。联合免疫治疗可克服这一局限。1.CAR-T联合ICIs：CAR-T细胞高表达PD-1，易被TME中PD-L1抑制。PD-1基因编辑CAR-T（如CRISPR-Cas9敲除PD-1）或联合PD-1抗体可增强CAR-T在实体瘤中的浸润和杀伤功能。例如，PD-1敲除的GD2-CAR-T联合Nivolumab在神经母细胞瘤患者中显示出持久缓解。2.CAR-T联合调节TME：通过靶向CAFs（如FAR-CAR-T）或MDSCs，清除抑制性基质细胞，改善CAR-T浸润微环境。临床前研究显示，FAP-CAR-T联合抗PD-L1抗体可显著抑制胰腺肿瘤生长。05挑战与展望：走向“个体化”与“动态调控”的联合治疗挑战与展望：走向“个体化”与“动态调控”的联合治疗尽管基于TME的免疫联合治疗策略已取得显著进展，但仍面临诸多挑战：生物标志物的缺乏与优化当前免疫联合治疗仍缺乏精准的生物标志物以预测疗效和筛选优势人群。PD-L1表达、TMB等标志物存在局限性（如PD-L1阴性患者仍可能响应），亟需开发多组学生物标志物（如T细胞浸润基因谱、代谢特征、空间转录组等）。例如，通过单细胞测序分析TME中免疫细胞亚群比例，可指导“免疫炎症型”与“免疫desert型”患者的联合策略选择。毒性管理：平衡疗效与安全性联合治疗显著增加irAEs风险，尤其是双免疫联合或免疫联合靶向治疗。需建立irAEs早期预测模型（如外周血细胞因子谱）和个体化剂量调整策略，同时