脓毒症凝血功能障碍进展与展望

脓毒症凝血功能障碍进展与展望脓毒症是一种复杂的临床综合征，Sepsis染的反应失调所引发的危及生命的器官功能障碍综合中，脓毒症的发生率约为20.6%,其90d病死率高达35.5%。作为医脓毒症凝血功能障碍(SIC)又称脓毒症凝血病，为脓毒症的常见并发症。其发生率在脓毒症患者中约占24%,而在脓毒症休克患者中更是高达66%。在感染初期，凝血作为人体的自然防御机制，对限制异常激活、纤溶系统功能受损以及抗凝抑制物的释放，最终发展为SIC。合并SIC的脓毒症患者病死率可高出2倍。在严重情况下，可进一步发展为弥散性血管内凝血(DIC),其致死率高且治疗难度极活化的血小板可促进单核细胞TF合成、活化内皮细胞和激活补体；血小板与单核细胞形成的血小板-单核细胞聚集体，使单核细胞白介板的消耗，患者可能会转变为低凝血症，进而出现出血倾向，最终可能导致出血性并发症。近年来系列研究展示了程序性细胞死亡，尤其是细胞焦亡，在SIC的发生发展过程中可能具有重要作用。以革兰氏阴性菌诱发的脓毒症为例，内毒素被高迁移率蛋白1或细菌胞外囊泡转运至宿主细胞内后，能激活半胱氨酸蛋白酶(小鼠caspase-11或人caspase-4/5),使其底物GasderminD活化并造成细胞膜的完整性破坏。上述过程一方面导致磷脂丝氨酸的快速外翻，致死TF活化启动凝血，另一方面使宿主细胞在焦亡过程中向血循环释放富含TF的细胞外囊泡，从而可诱发全身性的微血栓。这些不同机制在SIC的发生和发展过程中相互作用，最终导致器官损伤，甚至危及患者生命。微循环障碍是SIC导致组织和器官损伤的主要机制之一，其主要特征包括微循环血流减少和不均匀灌注、血管通透性增加、红细胞变形能力下降和微血管内血栓形成，这些变化最终导致局部组织的缺血、缺氧和器官功能损害。1.血栓弹力图SIC诊断的常规指标包括D-二聚体、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间和纤维蛋白原等。相较传统凝血检测，血栓弹力图(TEG)是高凝血症时，TEG可出现R时间(代表凝血因子活性)、K时间(代表纤维蛋白原功能)缩短，α角(代表纤维蛋白原功能)、血块最大振幅(MA,代表血小板功能)增大，凝血指数(CI)增高，而低利用人工智能(AI)实时监测和分析TEG参数的动态变化，结合患者成像(SDF)和入射暗场成像(IDF)技术随着基础和临床研究的进步以及AI技术的发展，越来越多的新(1)内皮损伤相关标志物：SIC患者内皮细胞损伤可导致多种生物标志物的释放或表达改变，如：可溶性血栓调节蛋白(sTM)是由血管内皮细胞表达的血栓调节蛋白的降解产物，内皮细胞受损时sTM循环纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)与促进纤溶活动的组织型纤溶酶原激活物(t-PA)结合形成纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活抑制物-1平既反映内皮细胞损伤的严重程度，也反映纤溶系统活性，在儿童SIC中明显升高。(2)细胞外囊泡/微粒：是近年来SIC研究中的新兴生物学标志物。它们由各种细胞(如血小板、单核细胞和内皮细胞)释放，例如，内皮细胞释放的囊泡会促进凝血酶的生成，并进一步扩大凝血级联反应；血小板来源的微粒水平在脓毒症DIC患者血液中升高：在严重脓毒症患者中活化的单核细胞释放了TF/CD13双阳性微粒，其水平与国际血栓与止血学会(ISTH)-DIC评分以及患者急性期的病情严重程度显著相关。进凝血级联并加重SIC,其测定有望成为DIC早期诊断的生物标志物。(4)基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1):TIMP-1通过调节基质金属蛋白酶(MMP)-9的活性在细胞外基质重塑过程中起重要作用。非存活的脓毒症患者在第1周内TIMP-1/MMP-9比值显著升高，该指标与疾病的严重程度、凝血功能紊乱程度、循环细胞因子水平及病死(5)组织因子促凝活性(TF-PCA)和组织因子途径抑制因子 (TFPI):研究表明TF-PCA>1.38pg/ml与脓毒症患者合并DIC密切相关(敏感度为27%,特异度为95%)。TFPI是对抗凝血过程的重入院时TFPI水平>22.28ng/ml的患者，5d内进展为DIC的危险比为3.18(95%CI:1.74～5.79)。(7)中性粒细胞人白细胞抗原DR(HLA-DR)和免疫抑制相关标中，入组后第1天的抗炎细胞因子IL-10和中性粒细胞HLA-DR的水平结合ISTH评分对预测脓毒症DIC恶化具有较高的预测价值[曲线(8)血清钠水平：血清钠水平是脓毒症患者凝血功能障碍的一(9)炎症相关标志物：常用的炎症标志物如IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的升高也与SIC的发生相关，但缺乏特异性，临床医DIC评分系统在预测脓毒症患者病死率方面的性能，该分析纳入了2009年至2024年间发表的21项研究，总计9319例脓毒症患者。分析发现，ISTH-DIC评分预测病死率的敏感度和特异度分别为0.43 (95%CI:0.34～0.52)和0.81(95%CI:0.74～0.87),而JAAM-DIC评分的敏感度和特异度分别为0.73(95%CI:0.57～0.85)和0.46 (95%CI:0.28～0.65),SIC评分的总体敏感度和特异度分别为0.71 (95%CI:0.57～0.82)和0.49(95%CI:0.31～0.66)。提示SIC显示，在识别显性DIC方面，SIC标准在第1～14天的特异度显著高于SAC标准。SIC评分>3分在第1天诊断前DIC状态的敏感度为0.72,AUC为0.69,显著高于SAC(敏感度为0.52,AUC为0.61)。第1天和第3天的SIC评分总和在识别前DIC状态方面的AUC高于SAC评分基于MIMIC-Ⅲ、MIMIC-IV和eICU-CRD数据库开发的XGBoost模型，其AUC达到0.913,并且在SIC患者的28d死亡预测中表现出优异的毒症与脓毒症性休克国际指南》(简称国际指南)对于SIC的管理建议较少。对于发展为DIC并伴有出血表型的SIC,建议包括在贫血情浆、在血小板计数<50×10⁹/L时输注血小板。根据2021版国际指南更优并且不增加出血风险，被强烈推荐。2020年的《日本脓毒症和栓调节蛋白用于脓毒症性DIC,但不推荐使用肝素、肝素类似物、蛋一项2016年的荟萃分析纳入了24项RCT研究和14767例脓毒症对危险度为0.72,95%CI:0.62～0.85,P<0.01),但对于不伴DIC的患者则无效(相对危险度为0.97,95%CI:0.92～1.02,P=0.25)。相关(调整后比值比：0.735,95%CI:0.596～0.903)。亚组分析表明，仅在中度凝血障碍和SIC评分为3或4分的脓毒症患者中肝素的应用可带来生存获益(调整后比值比=0.452,95%CI:0.265～0.751;调整后比值比=0.625,95%CI:0.410～0.940),同时需要注意肝素推荐(如前述抗凝血酶和重组血栓调节蛋白),但多数针对SIC的抗数据库的研究发现，血浆输注增加了SIC患者的住院病死率，且病死与输注时机有关。一项于2023年1月完成招募的临床研究可能会为均未获2021版国际指南推荐。虑使用。尽管缺乏足够的循证医学证据支持，2024版《脓毒症性凝血病诊疗中国专家共识》(简称中国共识)通过总结已有的指南和文献，建议对于有出血高风险或已发生出血的SCI患者及时进行以实验室结果为目标导向的替代治疗，包括输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀，补充纤维蛋白原或凝血酶原复合物，以及结合临床表现、治疗情况输注血小板等。6.新型药物研究进展小白菊内酯通过BRD4/BCLxL通路抑制线粒体介导的内皮细胞的凋亡，进而改善了脓毒症引发的DIC。另有研究发现小白菊内酯能上调5-HT2A受体并调控相关蛋白(Z0-1、Bax、Cytc)的表达从而改善脓毒症大鼠模型肠道屏障功能，减少活性氧形成和细胞凋亡，提示小白菊内酯具有从多靶点改善脓毒症以及SIC病情的潜力。杨梅素C被发现显著减弱血小板颗粒释放、整合素活化、黏附、扩散、凝块收缩和聚集。在脓毒症动物模型中，杨梅素C通过抑制血小板的PANoptosis(细胞死亡形式)减少血小板活化，从而改善DIC,减轻凝血异常。解析素D1通过抑制caspase-1/GasderminD焦亡通路减轻了脓毒症模型小鼠的DIC。机制上，解析素D1的抗炎作用可以抑制过度的免疫反应从而缓解凝血障碍。肝素结合蛋白(HBP)被发现可以通过上调纤维蛋白原和血浆纤溶酶原激活抑制剂-1的表达参与SIC的发生，特别是在入院时HBP水平≥37.5ng/ml的脓毒症患者中，发展为DIC的风险显著增加。因此，HBP作为潜在的生物标志物，不仅可以帮助预测脓毒症患者是否会出现DIC,还可以为早期干预提供有力依据。硫酸镁能够缓解由组蛋白引起的凝血功能障碍和肺损伤。在小鼠模型中，硫酸镁的使用显著减轻了组蛋白诱导的凝血异常，展现了其作为潜在治疗药物的价值。但上述药物均处于基础研究阶段，未来还需要临床试验证实其在近年来，SIC的机制研究取得了显著进展，但其临床治疗仍面临挑战。现有研究重点集中在早期诊断、干预策略的探索，尤其在抗凝治疗、免疫调节与纤溶恢复方面。未来研究可能围绕以下几个关键方1.多标志物联合早期诊断结合多种生物标志物与A