抗菌药和抗真菌药

抗菌药和抗真菌药（AntimicrobialandAntifungalAgents）基本要求第一节磺胺类药物及抗菌增效剂（AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynerists）磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，从发现、应用到作用机制学说的建立，只有十几年的时间。尤其是作用机制的阐明，开辟从代谢拮抗寻找新药的途径，推动药物化学的发展。通过对其副作用的研究，又发现了利尿药和降血糖药。目前临床上使用频率对高的磺胺药物是磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazol），关于其作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和PABA这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F。辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。本机理开辟了抗代谢学说，所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（LethalSynthesis），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。甲氧苄啶（Trimethoprim）是在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时，使对细菌的耐药性减少。甲氧苄氨嘧啶的4-位甲氧基取代的衍生物也具有抗菌活性。通过对大量磺胺类药物的结构与活性的研究，总结出其活性与结构关系：氨基与磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。苯环被其它环替代时或在苯环上引入其它基团时将都使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性。以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，多数情况下均使抗菌作用基本减弱。磺酰氨基N1-单取代物都使抗菌活性增强，特别是杂环取代使抑菌作用有明显的增加，但N1，N1-双取代物一般丧失活性。N4-氨基若被在体内可转变为游离氨基的取代基替代时，可保留抗菌活性。N1-，N4-均被取代时，若在体内N4-氨基可被释放，仍有N1-取代物的活性。例如柳氮磺胺嘧啶喹诺酮类抗菌药（QuinoloneAntimicrobialAgents）喹诺酮类药物是继磺胺类抗菌药后又一类划时代的抗菌药。1962年发现具有新的结构类型的抗菌药──萘啶酸（Nalidixicacid）到今天已经开发出数十种喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用可与优良的半合成头孢菌素媲美。喹诺酮类药物的发展一般被认为分为三代：第一代是以Nalidixicacid、吡咯酸（Piromidicacid）为代表的对革兰氏阴性菌有活性的药物，但抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。第二代是以西诺沙星（Cinoxacin）和吡哌酸（PipemidicAcid）为代表，虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有作用。特别是PipemidicAcid由于在其分子中引入碱性的哌嗪基团，使得整个分子的碱性和水溶性增加，从而使其抗菌活性增加，这主要归于哌嗪基团能与DNA促旋酶B亚基之间相互作用，从而增加此药对DNA促旋酶的亲合力。现已证实喹诺酮类药物作用的靶点为DNA拓扑异构酶Ⅱ又称回旋酶。第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的6位引入氟原子，使得此类药物具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳。具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌及支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病，已经成为新一代的抗菌药物，其发展速度极快。较为有代表性的药物有诺氟沙星（Norfloxacin）、环丙沙星（Ciprofloxacin）、依诺沙星（Enoxacin）、培氟沙星（Pefloxacin）、氧氟沙星(Ofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氟洛沙星(Fleroxacin)、妥舒沙星(Tosufloxacin)、斯帕沙星(Sparfloxacin)、左氟沙星(Levofloxacin)、妥美沙星(Tomefloxacin)、巴罗沙星(Balofloxacin)。喹诺酮类药物的构效关系：1.N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。N-1位若为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。N-1由烃基，环烃基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、环丙基取代最佳，若为苯取代时其抗菌活性与乙基相似，但抗革兰氏阳性菌活性较强。2.8位上的取代基可以为H、Cl、NO2、NH2、F，其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、甲氧基和乙氧基时，其对活性贡献的顺序为甲基>H>甲氧基>乙基>乙氧基。在1位和新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用。其它抗真菌药物主要有萘替芬（Naftifine）具有较高的抗真菌活性和特比萘芬（Terbinafins）和布替萘芬（Butenafine）。测试题A型选择题最早发现的磺胺类抗菌药为百浪多息B.可溶性百浪多息C.对乙酰氨基苯磺酰胺D.对氨基苯磺酰胺E.苯磺酰胺2.复方新诺明是由A.磺胺醋酰与甲氧苄啶组成B.磺胺嘧啶与甲氧苄啶组成C.磺胺甲噁唑与甲氧苄啶组成D.磺胺噻唑与甲氧苄啶组成E.对氨基苯磺酰胺与甲氧苄啶组成3.能进入脑脊液的磺胺类药物是A.磺胺醋酰B.磺胺嘧啶C.磺胺甲噁唑D.磺胺噻唑嘧啶E.对氨基苯磺酰胺4.磺胺嘧啶的那种碱金属盐可用于治疗绿脓杆菌A.钠盐B.钙盐C.钾盐D.铜盐E.银盐5.甲氧苄啶的化学名为A.5-[[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-2，6-pyrimidinediamineB.5-[[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-4，6-pyrimidinediamineC.5-[[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamineD.5-[[3，4，5-trimethoxyphenyl]ethyl]-2，4-pyrimidinediamineE.5-[[3，4，5-trimethyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine6.磺胺嘧啶的化学名为A.5-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideB.4-Amino-N-4-pyrimidinylbenzenesulfonamideC.3-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideD.4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideE.4-Amino-N-2-pyridinylbenzenesulfonamide7.的名称为A.SulfadiazineB.SulfsmethoxazoleC.SulfathiazoleD.SulfacetamideE.sulfamethoxypyridazine8.磺胺甲噁唑的化学结构为A.B.C.D.E.9.环丙沙星的化学结构为A.B.C.D.E.10..甲氧苄啶的化学结构为A.B.C.D.E.11.下列有关磺胺类抗菌药的结构与活性的关系的描述哪个是不正确的A.氨基与磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。B.苯环被其它一起他环替代时或在苯环上引入其它基团时将都使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性C.以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，多数情况下抗菌作用加强。D.磺酰氨基N1-单取代物都使抗菌活性增强，特别是杂环取代使抑菌作用有明显的增加，但N1，N1-双取代物一般均丧失活性。E.N4-氨基若被在体内可转变为游离氨基的取代基替代时，可保留抗菌活性。12.左氟沙星的化学结构为A.B.C.D.E.13.在下列喹诺酮类抗菌药物中具有抗结核作用的药物是A.巴罗沙星B.妥美沙星C.斯帕沙星D.培氟沙星E.左氟沙星14.在下列药物中不属于第三代喹诺酮类抗菌药物的是A.依诺沙星B.西诺沙星C.诺氟沙星D.洛美沙星E.氧氟沙星15.下列有关喹诺酮类抗菌药构效关系的那些描述是不正确的A.N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。B.2位上引入取代基后活性增加.C.3位羧基和4位酮基时此类药物与DNA回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分D.在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少。E.在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大。16.下列药物中那个不具有抗结核作用A.乙硫异烟胺B.吡嗪酰胺C.环吡司胺D.环丝氨酸E.异烟肼17.下列抗生素中不具有抗结核作用的是A.链霉素B.利氟喷丁C.卡那霉素D.环丝氨酸E.克拉维酸18.氟康唑的化学结构为A.B.C.D.E.19.药用的乙胺丁醇为A.右旋体B.内消旋体C.左旋体D.外消旋体E.几何异构20.下列有关利福霉素构效关系的那些描述是不正确的A.在利福平的6，5，17和19位应存在自由羟基。B. 利福平的C-17和C-19乙酰物活性增加C.在大环上的双键被还原后，其活性降低。D. 将大环打开也将失去其抗菌活性。E在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，21.下列抗真菌药物中含有三氮唑结构的药物是A.伊曲康唑B.布康唑C.益康唑D.硫康唑E.噻康唑二、B型选择题[1~5]A.B. C.D. E.1．氧氟沙星的结构为2.环丙沙星的结构为3.斯帕沙星的结构为4.依诺沙星的结构为5.培氟沙星的结构为[6~10]A.B.C.D.E.6．伊曲康唑的结构为7.噻康唑的结构为8.益康唑的结构为9.硫康唑的结构为10.酮康唑的结构为[11~15].A.抑制二氢叶酸还原酶B.抑制二氢叶酸合成酶C.抑制DNA回旋酶D.抑制蛋白质合成E.抑制依赖DNA的RNA聚合酶11.磺胺甲噁唑12.甲氧苄嘧啶13.利福平14.链霉素15.环丙沙星三、C型选择题[1~5]A.磺胺嘧啶B.甲氧苄啶C.两者均是D.两者均不是1.抗菌药物.2.抗病毒药物3.抑制二氢叶酸还原酶4.抑制二氢叶酸合成酶5.能进入血脑屏障[6~10]A.利福平B.罗红霉素C.两者均是D.两者均不是6.半合成抗生素7.天然抗生素8.抗结核作用9.被称为大环内酯类抗生素10.被称为大环内酰胺类抗生素[11~15]A.环丙沙星B.左氟沙星C.两者均是D.两者均不是11.喹诺酮类抗菌药12.具有旋光性13.不具有旋光性14.作用于DNA回旋酶15.作用于RNA聚合酶四、X型选择题1.具有抗真菌活性的药物有A.灰黄霉素B.两性霉素BC.克霉唑D.阿莫罗芬E.环司吡胺2.对深部真菌有效的药物有A.酮康唑B.氟康唑C.克霉唑D.灰黄霉素E.两性霉素3.抗真菌类药物有A.抗生素B.唑类C.磺胺类D.喹诺酮类E.利福霉素4.属于的抗生素类抗结核的药物有A.链霉素B.利福平C.利福喷丁D.利福定E.环丝氨酸5.下列物质中哪些是异烟肼的代谢产物A.B.C.D.E.6.天然的小檗碱有那几种形式A.季胺碱式B.醇式C.酸式D.酮式E.醛式7.下列结构中那些有抗结核作用A.B.C.D.E.8.属于第三代喹诺酮抗菌药为A.环丙沙星B.西诺沙星C.诺氟沙星D.氟哌酸E.氧氟沙星9.具有抑制二氢叶酸还原酶的药物有A.B.C.D.E.10..具有抑制二氢叶酸合成酶的药物有A.B.C.D.E.五、填空题1.甲氧苄胺嘧啶与配伍被称为复方新诺明2.可进入血脑屏障的磺胺类药物为3.在磺胺药物分子中其氨基与磺酰胺基必须为位4.磺胺类药物在体内可以抑制5.人与细菌对四氢叶酸利用的差异在于细菌人类6.磺胺嘧啶银可用对抗烧伤病人的菌感染7.在喹诺酮类药物分子结构中的位引入哌嗪可增加抗菌活性8.在喹诺酮类药物分子结构中的位引入氟原子可增加抗菌活性9.在喹诺酮类药物分子结构中的2位引入烃基可使抗菌活性10.氯化小檗碱在道的浓度高可用于治疗痢疾11.呋喃妥因临床上可用于12.呋喃唑酮临床上可用于13.药用的乙胺丁醇为旋光体14.异烟肼在体内可被乙酰化而抗菌作用15.在人体内代谢时异烟肼的乙酰化速度有两种即和16.两性霉素B为类抗真菌的抗生素17.异烟肼对复制的病原微生物有作用而对非复制的病原微生物仅有作用六、回答题简述磺胺类药物的结构与活性的关系试述磺胺类药物与甲氧苄嘧啶的配伍的理论依据以对乙酰氨基苯磺酰氯为原料合成磺胺噁甲唑简述喹诺酮类药物的研究进展简述喹诺酮药物的结构与活性的关系简述利福霉素的结构与活性的关系简述唑类抗真菌药物的研究进展写出氟康唑的合成路线七、名词解释题抗代谢原理参考答案A型选择题1.A2.C3.B4.E5.C6.D7.A8.B9.A10.A11.C12.A13.C14.B15.B16.C17.E18.A19.A20.B21.AB型选择题1.A2.C3.B4.D5.E6.E7.D8.C9.B10.A11.B12.A13.E14.D15.CC型选择题1.C2.D3.B4.A5.A6.C7.D8.A9.B10.A11.C12.B13.A14.C15.DX型选择题1.ABCDE2.BE3.AB4.ABCDE5.ABCDE6.ABE7.ABCDE8.ACDE9.DE10.AB填空题磺胺甲噁唑磺胺嘧啶对四氢叶酸的合成必须自身合成;可利用食物提供绿脓杆菌76减弱肠泌尿道感染肠道感染右减弱快速；慢速多烯杀灭；抑制问答题磺胺类药物的构效关系eq\o\ac(○,1)氨基与磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。eq\o\ac(○,2)苯环被其它环替代时或在苯环上引入其它基团时将都使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性。eq\o\ac(○,3)以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，多数情况下均使抗菌作用基本减弱。eq\o\ac(○,4)磺酰氨基N1-单取代物都使抗菌活性增强，特别是杂环取代使抑菌作用有明显的增加，但N1，N1-双取代物一般丧失活性。eq\o\ac(○,5)N4-氨基若被在体内可转变为游离氨基的取代基替代时，可保留抗菌活性。eq\o\ac(○,6)N1-，N4-均被取代时，若在体内N4-氨基可被释放，仍有N1-取代物的活性。例如柳氮磺胺嘧啶2.磺胺作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和PABA这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F。辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。甲氧苄啶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍。3.4.喹诺酮类药物的研究发展一般被认为分为三代：第一代是以Nalidixicacid、吡咯酸（Piromidicacid）为代表的对革兰氏阴性菌有活性的药物，但抗菌谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。第二代是以西诺沙星（Cinoxacin）和吡哌酸（PipemidicAcid）为代表，虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有作用。特别是PipemidicAcid由于在其分子中引入碱性的哌嗪基团，使得整个分子的碱性和水溶性增加，从而使其抗菌活性增加，这主要归于哌嗪基团能与DNA促旋酶B亚基之间相互作用，从而增加此药对DNA促旋酶的亲合力。现已证实喹诺酮类药物作用的靶点为DNA拓扑异构酶Ⅱ又称回旋酶。第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的6位引入氟原子，使得此类药物具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳。具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌及支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病，已经成为新一代的抗菌药物，其发展速度极快。较为有代表性的药物有诺氟沙星（Norfloxacin）、环丙沙星（Ciprofloxacin）、依诺沙星（Enoxacin）、培氟沙星（Pefloxacin）、氧氟沙星(Ofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氟洛沙星(Fleroxacin)、妥舒沙星(Tosufloxacin)、斯帕沙星(Sparfloxacin)、左氟沙星(Levofloxacin)、妥美沙星(Tomefloxacin)、巴罗沙星(Balofloxacin)。5.喹诺酮类药物的构效关系：eq\o\ac(○,1)N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。N-1位若为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。N-1由烃基，环烃基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、环丙基取代最佳，若为苯取代时其抗菌活性与乙基相似，但抗革兰氏阳性菌活性较强。eq\o\ac(○,2)8位上的