中国遗传性共济失调诊治专家共识

中国遗传性共济失调诊治专家共识遗传性共济失调（HereditaryAtaxia,HA）是一组由基因突变导致的神经系统退行性疾病，以小脑性共济失调为核心表现，可合并锥体系、锥体外系、周围神经及其他系统损害。其临床异质性强，分子机制复杂，涉及三核苷酸重复扩增、离子通道功能异常、蛋白质错误折叠等多种致病途径。以下从分类、临床表现、诊断及治疗管理等方面进行详细阐述。分类与分子遗传学特征HA按遗传方式主要分为常染色体显性（AD）、常染色体隐性（AR）、X连锁及母系遗传（线粒体病相关）。根据临床表型及致病基因，可分为脊髓小脑性共济失调（SpinocerebellarAtaxia,SCA）、发作性共济失调（EpisodicAtaxia,EA）、遗传性痉挛性截瘫（HereditarySpasticParaplegia,HSP）及其他特殊类型。脊髓小脑性共济失调（SCA）是AD遗传HA的主要类型，已发现超过50种亚型（SCA1SCA50+），其中SCA1、SCA2、SCA3（马查多约瑟夫病，MJD）、SCA6、SCA7、SCA12、SCA17为常见亚型。其致病机制多为致病基因编码区或非编码区的三核苷酸重复扩增（如ATXN1的CAG重复扩增导致SCA1，ATXN3的CAG重复扩增导致SCA3），重复次数与发病年龄、病情进展呈负相关（即重复次数越多，起病越早、进展越快）。发作性共济失调（EA）以发作性眩晕、共济失调为特征，多为AD遗传，与离子通道基因异常相关。常见亚型包括EA1（KCNA1基因突变，编码电压门控钾通道Kv1.1）和EA2（CACNA1A基因突变，编码P/Q型钙通道α1亚单位），后者常合并偏头痛、眼球震颤，部分患者对乙酰唑胺治疗敏感。遗传性痉挛性截瘫（HSP）以双下肢痉挛性瘫痪为核心表现，可合并小脑性共济失调（复杂型HSP），遗传方式包括AD、AR及X连锁。常见致病基因有SPG4（SPAST，编码spastin，参与微管动力学）、SPG3A（ATL1，编码atlastin1，参与内质网重塑）等。临床表现HA的核心症状为小脑性共济失调，表现为步态不稳（宽基底步态、易跌倒）、构音障碍（吟诗样语言、言语缓慢）、眼球运动异常（扫视延迟、慢眼动、眼球震颤）及肢体协调障碍（指鼻不准、轮替笨拙、跟膝胫试验不稳）。不同亚型存在特异性临床表现：SCA3：常合并面舌肌束颤、眼睑退缩、锥体束征（腱反射亢进、病理征阳性）及周围神经损害（远端感觉减退）；SCA7：特征性视网膜色素变性（视力下降、视野缺损），可早于共济失调出现；SCA6：起病较晚（4060岁），病情进展缓慢，常伴发作性眩晕、振动觉减退；SCA17：除共济失调外，多合并精神行为异常（抑郁、攻击行为）、认知障碍及不自主运动（舞蹈症、肌张力障碍）；EA2：发作间期可存在持续性眼球震颤，发作时伴恶心、呕吐，部分患者因运动、压力或饮酒诱发；复杂型HSP（如SPG11）：除双下肢痉挛外，可出现小脑性共济失调、认知障碍、周围神经病变及脊柱侧弯。伴随症状包括锥体外系体征（帕金森样表现、肌张力障碍）、自主神经功能障碍（体位性低血压、排尿困难）、癫痫（如SCA10的癫痫发作）及多系统受累（如线粒体脑肌病的肌无力、心肌病）。诊断流程HA的诊断需结合临床评估、家系分析、辅助检查及基因检测，强调“临床影像基因”三结合。临床评估：详细采集病史（起病年龄、症状进展速度、诱发因素）及神经系统查体，重点评估小脑功能（如国际合作共济失调量表ICARS、脊髓小脑共济失调功能指数SARA评分），同时关注锥体系（腱反射、病理征）、锥体外系（肌强直、震颤）及其他系统体征（视力、听力、周围神经感觉运动功能）。家系调查：绘制三代家系图，明确遗传模式（AD遗传多连续传递，AR遗传常见近亲婚配或同胞发病，母系遗传表现为母系亲属受累）。需注意散发病例可能为新发突变或AR遗传（父母为携带者）。辅助检查：神经影像学：头颅MRI显示小脑半球、蚓部及脑干萎缩（SCA1、SCA2、SCA3以脑干萎缩更显著，SCA6以小脑萎缩为主）；HSP患者可见脊髓胸段变细。电生理检查：肌电图/神经传导速度（NCV）评估周围神经损害（如SCA3的感觉神经动作电位降低）；视觉诱发电位（VEP）异常提示SCA7的视网膜病变；脑干听觉诱发电位（BAEP）异常可见于SCA2。实验室检查：常规检测血常规、肝肾功能、甲状腺功能，筛查代谢性疾病（如血清维生素E、铜蓝蛋白、血乳酸）及自身免疫抗体（如抗谷氨酸脱羧酶抗体），排除获得性共济失调（如副肿瘤综合征、甲状腺功能减退）。基因检测：是HA确诊的金标准。推荐首先进行HA基因panel检测（覆盖5080个常见致病基因），针对三核苷酸重复扩增亚型（如SCA1/2/3/6/7/17）需采用片段分析或Southernblot验证重复次数；panel阴性者行全外显子测序（WES）或全基因组测序（WGS），结合生物信息学分析筛选致病突变；怀疑线粒体病时检测线粒体DNA（mtDNA）突变或核基因（如POLG）。治疗与管理HA目前尚无根治方法，治疗目标为缓解症状、延缓功能衰退、提高生活质量，需多学科协作（神经科、康复科、心理科、遗传咨询）。对症治疗：共济失调症状：丁螺环酮（5HT1A受体激动剂，515mgtid）可能改善步态和平衡；金刚烷胺（100200mgbid）对部分患者的肢体协调障碍有效；加巴喷丁（3001200mg/d）可尝试用于震颤或感觉异常。需注意个体差异，从小剂量起始，逐步调整。锥体外系症状：帕金森样表现（运动迟缓、肌强直）可试用复方左旋多巴（起始62.5mgtid）或多巴胺受体激动剂（如普拉克索0.125mgtid），注意剂末现象及异动症；肌张力障碍可予苯海索（12mgbid）或局部注射A型肉毒毒素。痉挛状态：巴氯芬（510mgtid，最大剂量80mg/d）或替扎尼定（24mgtid）缓解下肢痉挛，配合康复训练（如牵伸运动）效果更佳。癫痫：根据发作类型选择抗癫痫药（如局灶性发作首选奥卡西平，全面性发作可选丙戊酸钠），避免使用加重共济失调的药物（如苯巴比妥）。认知/精神障碍：轻中度认知障碍可试用多奈哌齐（510mgqn）；抑郁症状予选择性5HT再摄取抑制剂（如舍曲林50mgqd），避免使用镇静作用强的药物。自主神经功能障碍：体位性低血压可穿弹力袜，口服米多君（2.510mgtid）；尿失禁需行为训练（定时排尿），必要时用奥昔布宁（5mgbid）。康复治疗：早期介入，制定个体化方案。运动疗法包括平衡训练（使用平衡垫、步态分析系统）、核心肌群强化（平板支撑、桥式运动）及步态训练（助行器辅助、阶梯练习）；作业疗法针对日常生活能力（如进食、穿衣）进行代偿训练；言语治疗通过构音训练（舌尖运动、深呼吸练习）改善发音清晰度；物理因子治疗（如经颅磁刺激rTMS，10Hz刺激小脑半球）可能短期改善运动功能。遗传咨询与产前诊断：向患者及家属详细解释疾病遗传模式、再发风险（AD遗传子代50%风险，AR遗传子代25%风险，母系遗传子代均可能受累）及基因检测结果的临床意义。对于有生育需求的家庭，推荐产前诊断（孕1113周绒毛活检或162