2026年版血友病A诊疗指南

2026年版血友病A诊疗指南血友病A是因X染色体连锁隐性遗传导致的凝血因子Ⅷ（FⅧ）编码基因缺陷，引起FⅧ促凝活性（FⅧ:C）降低或缺乏的出血性疾病。根据FⅧ:C水平分为三型：重型（FⅧ:C＜1%）、中间型（1%≤FⅧ:C≤5%）、轻型（5%＜FⅧ:C≤40%）。临床以自发性或创伤后出血为特征，常见关节、肌肉、深部组织出血，重型患者多在2岁前出现反复出血，轻型患者可至成年期因手术或外伤诱发出血。诊断需结合临床表现、家族史及实验室检查。临床表现为反复关节腔出血（以膝、肘、踝关节多见）、肌肉血肿（股四头肌、腓肠肌常见）、黏膜出血（鼻出血、消化道出血）或术后/外伤后出血不止。家族史需追溯母系男性亲属出血史，约30%患者无明确家族史（新发突变）。实验室检查中，凝血功能初筛显示活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）正常；确诊需检测FⅧ:C，采用一期法或二期法，需使用标准化校准品并定期参加室间质评。基因检测为重要辅助，推荐所有患者行FⅧ基因全序列检测及内含子22/1倒位检测，明确突变类型（如点突变、缺失、倒位），用于携带者诊断、产前诊断及预后评估。携带者FⅧ:C检测可能正常，需结合基因检测或FⅧ:C与血管性血友病因子抗原（vWF:Ag）比值（FⅧ:C/vWF:Ag＜0.7提示携带者可能）。治疗目标为预防和控制出血，减少致残率，改善生活质量。替代治疗是核心，包括按需治疗与预防治疗。按需治疗适用于出血事件，需根据出血部位、严重程度及FⅧ:C基线水平确定剂量。关节出血初始剂量为2550IU/kg，使FⅧ:C达30%50%；肌肉出血（非关键部位）2530IU/kg；危及生命的出血（如颅内、消化道）需使FⅧ:C达80%100%，首剂50100IU/kg，之后每812小时补充2550IU/kg维持，直至出血控制。预防治疗推荐用于重型及有反复出血史的中间型患者，目标为维持FⅧ:C谷值≥1%（儿童）或≥2%（成人）以减少关节出血。儿童预防起始年龄建议≤2岁（首次关节出血前），初始剂量2540IU/kg，每周23次；成人可根据出血频率调整，剂量2030IU/kg，每周23次。长效FⅧ制剂（如PEG化、Fc融合蛋白）因半衰期延长（1424小时），可减少注射频率（每周12次），适用于需提高依从性的患者。非因子替代治疗包括双特异性抗体艾美赛珠单抗，通过桥接FIXa与FX模拟FⅧ功能，适用于无抑制物或低滴度抑制物患者。皮下注射，初始负荷剂量3mg/kg（第0、7、14天），维持剂量1.5mg/kg每周1次，或4.5mg/kg每2周1次、9mg/kg每4周1次（根据年龄及药代动力学调整）。需注意与活化凝血酶原复合物（aPCC）或重组人凝血因子Ⅶa（rFⅦa）联用时可能增加血栓风险。基因治疗为新兴疗法，目前获批的腺相关病毒（AAV）载体疗法通过肝靶向表达FⅧ，单次输注后可长期（＞5年）维持FⅧ:C＞30%，适用于无AAV抗体、无肝硬化的重型患者。治疗前需检测AAV血清型抗体（如AAV5/8/9），抗体阳性者需免疫抑制预处理（如糖皮质激素联合利妥昔单抗）。治疗后需监测FⅧ:C（每3个月）、肝酶（ALT/AST，每周1次持续1个月）及抗体（抗FⅧ抗体、抗AAV抗体）。抑制物（抗FⅧ抗体）是主要并发症，发生率约25%30%（重型更高）。抑制物筛查采用Bethesda法，滴度＞5BU为高滴度，≤5BU为低滴度。低滴度抑制物出血时可增加FⅧ剂量（100200IU/kg）；高滴度抑制物需使用旁路制剂（rFⅦa90120μg/kg每2小时，或aPCC50100U/kg每812小时），直至出血控制。免疫耐受诱导（ITI）为消除抑制物的首选方案，推荐Bonn方案（FⅧ200IU/kg每日2次）或Malmo方案（FⅧ50IU/kg每日1次联合免疫抑制剂），持续至抑制物转阴且FⅧ:C正常。ITI失败或无法耐受者可考虑利妥昔单抗（375mg/m²每周1次×4次）联合免疫吸附。关节病变管理强调早期预防治疗，降低关节出血频率（每年＜3次）可显著减少关节损伤。影像学评估推荐MRI（早期软骨/骨损伤）及超声（滑膜增生），X线用于晚期（骨侵蚀、关节间隙狭窄）。关节腔积血需及时替代治疗（FⅧ:C达30%50%），必要时穿刺抽吸（严格无菌操作，避免加重出血）。物理治疗包括关节活动度训练、肌力强化，疼痛明显时可短期使用非甾体抗炎药（避免阿司匹林）。终末期关节病变（如严重畸形、活动受限）需骨科干预，人工关节置换术需围手术期FⅧ:C维持100%（术前）、50%80%（术后57天），联合低分子肝素预防血栓（监测抗Xa因子）。患者管理需多学科协作，包括血液科（制定治疗方案）、骨科（关节评估）、康复科（功能锻炼）、心理科（焦虑/抑郁干预）及护理团队（注射培训）。患者教育内容涵盖出血识别（如关节肿胀、疼痛加剧）、自我注射技巧（轮换注射部位）、避免创伤（如接触性运动）及急救措施（出血时立即输注药物）。家庭治疗需确保药物储存（28℃）、运输（冰袋保温）及定期随访（每36个月评估FⅧ:C、抑制物、关节功能）。特殊人群中，儿童患者需关注生长发育，预防治疗剂量需根据体重增长调整（每36个月评估），避免因剂量不足导致出血。妊娠期携带者需行产前诊断（孕1012周绒毛活检或1620周羊水穿刺），明确胎儿基因型；分娩方式选择：胎儿为男性患者或携带者（女性）建议剖宫产（避免产伤），阴道分娩需监测产程（避免第二产程延长），产后需补充FⅧ（预防产后出血）。老年患者常合并心血管疾病（如高血压、动脉硬化），需平衡抗凝治疗（如华法林）与出血风险，建议FⅧ:C维持＞30%，避免使用抗血小板药物（如氯吡格雷）。实验室监测指标包括：FⅧ:C（预防治疗患者每3个月，按需治疗每6个月）、抑制物（每3个月或出血频率增加时）、关节功能评分（如Haemop