侵袭性真菌感染诊疗指南与操作规范

侵袭性真菌感染诊疗指南与操作规范侵袭性真菌感染（InvasiveFungalInfection,IFI）是由致病性或条件致病性真菌侵入人体深部组织、血液或内脏器官，导致组织损伤、炎症反应及器官功能障碍的严重感染性疾病。其发病率与死亡率随免疫抑制人群（如恶性肿瘤放化疗、器官移植、艾滋病等）的增加而显著上升，早期识别、精准诊断与规范治疗是改善预后的核心环节。一、流行病学与高危人群识别IFI的病原体以念珠菌属（占40%-60%，以白色念珠菌为主，光滑念珠菌、近平滑念珠菌等非白念珠菌比例逐年上升）、曲霉属（占20%-30%，以烟曲霉最常见）、隐球菌属（主要侵犯中枢神经系统）、毛霉目真菌（如根霉、毛霉，多见于糖尿病酮症酸中毒或中性粒细胞缺乏患者）及肺孢子菌（原称卡氏肺孢子虫，现归类为真菌，好发于HIV感染者或长期免疫抑制者）为主。高危人群的识别是早期预警的关键，主要包括：1.血液系统恶性肿瘤：急性白血病（尤其急性髓系白血病诱导化疗期）、淋巴瘤患者，因化疗导致中性粒细胞减少（绝对值<0.5×10⁹/L持续>1周）或功能障碍；2.实体器官/造血干细胞移植受者：移植后3-6个月内，因免疫抑制剂（如他克莫司、环孢素）、激素及抗排斥治疗导致细胞免疫功能严重抑制；3.重症患者：ICU机械通气>48小时、中心静脉置管>7天、全胃肠外营养、严重烧伤（皮肤屏障破坏）或多器官功能衰竭者；4.慢性基础疾病：糖尿病（尤其酮症酸中毒）、终末期肝病、慢性肾病（血液透析患者）、长期使用广谱抗生素（≥3周）或糖皮质激素（等效泼尼松>20mg/d持续>3周）者；5.特殊治疗相关：接受生物制剂（如抗TNF-α单抗）、靶向治疗（如CD20单抗）或去甲基化药物（如地西他滨）的患者。二、诊断标准与技术规范IFI的诊断需结合宿主因素、临床特征、微生物学证据及组织病理学结果，参照2022年欧洲癌症研究与治疗组织/侵袭性真菌感染协作组（EORTC/MSG）修订标准，分为“确诊”“临床诊断”“拟诊”三级。（一）临床特征IFI临床表现缺乏特异性，需结合感染部位分析：-肺部感染：最常见，表现为发热（常规抗生素治疗无效）、咳嗽（干咳或少量黏液痰）、胸痛、呼吸困难，重症者可出现低氧血症；-血流感染（念珠菌血症）：发热（38.5℃以上）、寒战，可伴皮疹（如念珠菌性丘疹）或眼内炎（视力模糊、眼底棉絮斑）；-中枢神经系统感染（隐球菌脑膜炎、曲霉脑脓肿）：头痛（进行性加重）、恶心呕吐、脑膜刺激征（颈项强直）、意识障碍或局灶性神经体征（如偏瘫）；-腹腔感染（念珠菌性腹膜炎）：腹痛、腹胀、腹腔引流液浑浊，常继发于胃肠道穿孔或腹部手术；-鼻窦/眼眶感染（毛霉病）：面部肿胀、鼻塞、鼻出血、眶周疼痛，严重者可出现眼球突出或视力丧失（血管侵袭导致缺血性坏死）。（二）实验室检测1.直接镜检与培养：是病原学诊断的基础。痰、支气管肺泡灌洗液（BALF）、血液、脑脊液、组织等标本需及时送检（2小时内）。-直接镜检：革兰染色（念珠菌呈革兰阳性孢子或假菌丝）、墨汁染色（隐球菌可见宽厚荚膜）、六胺银染色（GMS，曲霉呈45°分支有隔菌丝，毛霉呈无隔宽大菌丝）；-培养：需使用沙保弱培养基（25℃培养5-7天）或血培养瓶（35℃需氧培养，念珠菌血症阳性率约50%-70%）。注意：曲霉、毛霉等丝状真菌血培养阳性率低（<20%），需结合其他检测。2.血清学检测：-1,3-β-D-葡聚糖检测（G试验）：适用于念珠菌、曲霉、肺孢子菌感染，阳性阈值≥80pg/ml（不同试剂盒参考值不同）。需排除假阳性（输注白蛋白、球蛋白，使用纤维素膜透析，某些细菌感染）及假阴性（隐球菌、毛霉感染，早期感染或低载量）；-半乳甘露聚糖检测（GM试验）：主要针对曲霉感染，BALF检测敏感性（80%-90%）高于血清（50%-70%），连续2次阳性（OD值≥0.5）更具诊断价值。需注意哌拉西林/他唑巴坦可能导致假阳性；-隐球菌抗原检测（CrAg）：乳胶凝集试验或侧流免疫层析法检测脑脊液或血清抗原，敏感性>95%，是隐球菌脑膜炎的首选筛查方法。3.分子生物学检测：-PCR检测：针对真菌保守基因（如ITS区、18SrRNA）设计引物，可快速检测血液、BALF或组织中的真菌DNA，敏感性高但易受污染；-宏基因组二代测序（mNGS）：无需培养，可同时检测多种病原体，适用于常规检测阴性的疑难病例，但需结合临床判断（避免环境真菌污染干扰）。（三）影像学检查-肺部感染：CT是首选。曲霉感染典型表现为“晕轮征”（早期，结节周围磨玻璃影）、“空气新月征”（恢复期，结节内空洞形成）；毛霉感染可见“楔形实变”（血管栓塞导致的肺梗死）；肺孢子菌肺炎（PCP）表现为双肺弥漫性磨玻璃影，可伴囊腔形成；-中枢神经系统感染：MRI优于CT。隐球菌脑膜炎可见脑膜强化、脑实质肉芽肿（T2加权像低信号）；曲霉脑脓肿表现为环形强化病灶，周围水肿明显；-鼻窦感染：CT可见鼻窦骨质破坏（毛霉病特征），MRI可显示软组织侵犯范围。三、治疗原则与药物选择IFI治疗需遵循“分层治疗”策略，包括经验性治疗、抢先治疗、目标治疗及辅助治疗，核心是根据感染类型、病原体种类、患者免疫状态制定个体化方案。（一）抗真菌药物分类与选择1.多烯类：两性霉素B（AmB）及其脂质体（L-AmB）。通过与真菌细胞膜麦角固醇结合，破坏膜通透性。适用于毛霉病、耐唑类念珠菌感染、隐球菌脑膜炎等。L-AmB肾毒性低于普通AmB（推荐剂量3-5mg/kg/d），但需注意输注反应（寒战、高热），可预先给予地塞米松或对乙酰氨基酚预防。2.唑类：-氟康唑：对白色念珠菌敏感（MIC≤2μg/ml），但对光滑念珠菌（50%耐药）、克柔念珠菌（天然耐药）及曲霉无效。主要用于非中性粒细胞缺乏患者的念珠菌血症（如ICU轻中度感染）；-伏立康唑：曲霉感染首选（200mgq12h，首日负荷剂量400mgq12h），对念珠菌（非光滑/克柔）、隐球菌（脑膜穿透性好）也有效。需监测血药浓度（目标谷浓度1-5.5μg/ml），避免肝毒性（ALT/AST升高）及视觉异常（可逆）；-泊沙康唑：口服混悬剂或缓释片，用于预防粒缺患者IFI（200mgq8h），对毛霉、镰刀菌等少见真菌有效；-艾沙康唑：新型三唑类，静脉/口服双途径，对曲霉、毛霉、念珠菌均有活性，药物相互作用少于伏立康唑（推荐剂量：首日200mgq8h，之后200mgqd）。3.棘白菌素类：卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净。通过抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶，破坏细胞壁。对念珠菌（包括光滑、克柔）、曲霉有效，对隐球菌、毛霉无效。肾毒性低，适用于肾功能不全患者。推荐剂量：卡泊芬净首日70mg，之后50mgqd；米卡芬净100-150mgqd（念珠菌血症）或200mgqd（曲霉感染）。4.氟胞嘧啶（5-FC）：干扰真菌DNA合成，需与AmB或唑类联合使用（减少耐药）。主要用于隐球菌脑膜炎（联合AmB诱导治疗），剂量100mg/kg/d（分4次口服），需监测血药浓度（<100μg/ml），避免骨髓抑制。（二）分层治疗策略1.经验性治疗：针对高危患者（如粒缺伴持续发热>3天，广谱抗生素无效），在未获得病原学证据时启动。首选棘白菌素类（如米卡芬净）或伏立康唑（怀疑曲霉感染时）。2.抢先治疗：基于微生物学或影像学证据（如G试验阳性、GM试验阳性或肺部CT出现晕轮征），但未达到确诊标准时早期用药。根据可能病原体选择药物（曲霉→伏立康唑；念珠菌→棘白菌素类）。3.目标治疗：确诊后根据病原体调整治疗。-念珠菌血症：首选棘白菌素类（如卡泊芬净），若为光滑念珠菌且对棘白菌素敏感，或病情稳定可换用伏立康唑（需确认药敏）；-曲霉感染：首选伏立康唑（6-12周），不能耐受者换用艾沙康唑或L-AmB；-隐球菌脑膜炎：诱导期L-AmB（0.7-1mg/kg/d）联合5-FC（100mg/kg/d）2周，巩固期氟康唑（400mg/d）8周，维持期氟康唑（200mg/d）6-12个月（HIV患者需长期维持）；-毛霉病：首选L-AmB（5-10mg/kg/d）联合外科清创（切除坏死组织），病情稳定后换用泊沙康唑或艾沙康唑维持；-PCP：首选复方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP，剂量SMZ75mg/kg/d，分3-4次），不能耐受者用喷他脒（4mg/kg/d）或阿托伐醌（750mgbid），重症患者需联合激素（如泼尼松40mgbid×5天，之后减量）。（三）疗效评估与疗程管理治疗期间需动态评估临床症状（体温、呼吸功能）、实验室指标（G/GM试验动态下降、炎症因子如IL-6降低）及影像学变化（病灶缩小或吸收）。疗程需个体化：-念珠菌血症：持续至症状消失、血培养阴性后至少14天，若为眼内炎或心内膜炎需延长至6-8周；-曲霉肺炎：至少6-12周（至病灶吸收或稳定）；-隐球菌脑膜炎：诱导+巩固+维持总疗程≥10个月（HIV患者需终身维持）；-毛霉病：至少8-12周（至病灶完全清除）。四、预防与多学科管理1.一级预防：针对极高危人群（如异基因造血干细胞移植受者、急性髓系白血病诱导化疗期），推荐泊沙康唑口服（200mgtid）预防，疗程至中性粒细胞恢复（>0.5×10⁹/L持续7天）；实体器官移植受者根据移植物类型选择氟康唑（肝移植）或棘白菌素类（肺移植）。2.二级预防：曾患IFI的患者（如PCP治愈后），需长期使用SMZ-TMP（2片qd，每周3次）预防复发（HIV患者CD4+T细胞<200/μl时需终身预防）。3.多学科协作：感染科、呼吸科、血液科、重症医学科、微生物实验室及临床药学团队需密切合作。药学团队参与药物选择、剂量调整及不良反应监测（如伏立康唑血药浓度、AmB的肾功能监测）；微生物实验室需优化检测流程（缩短报告时间至24小时内）；外科团队在毛霉病、曲霉性心内膜炎等需及时干预（清创、瓣膜置换）。五、特殊人群管理-儿童患者：抗真菌药物需按体重调整剂量（如伏立康唑7mg/kgbid），注意生长发育影响（AmB可能导致生长迟缓）；-孕妇：优先选择棘白菌素类（动物实验无致畸性），避免唑类（伏立康唑妊娠分级D）和AmB（仅危及生命时使用）；-肾功能不全：棘白菌素类无需调整剂量（米卡芬净轻度肾功能不全无需调整），唑类中伏立康唑需监测血药浓度，AmB优选脂质体（减少肾毒