抗肿瘤药的毒副反应和防治

抗肿瘤药的毒副反应和防治肿瘤的化学治疗(化疗)是肿瘤治疗的重要手段之一。化疗对于某些全身性肿瘤可作为首选的治疗方法,对多数常见实体瘤可联合手术作为辅助或巩固治疗,以处理可能存在的远处播散,而对晚期肿瘤则作为姑息治疗,减轻患者痛苦,延长生存期。由于肿瘤细胞与正常组织细胞间缺少根本性的代谢差异,化疗中使用的多数抗肿瘤药在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时,会对机体的某些正常细胞、组织和器官造成损害,并且可能限制药物的用量、阻碍疗效的发挥。根据抗肿瘤药所致的不良反应发生的时间不同,临床将其分为:(1)立即反应:局部刺激、恶心、呕吐、发烧、过敏;(2)近期反应:骨髓抑制、脱发、口腔炎、腹泻、脏器功能损伤;(3)远期反应:诱发肿瘤、免疫功能抑制、不孕等。有些患者会因为不能耐受药产生的不良反应而拒绝有效的化疗。因此,对于抗肿瘤药的不良反应要予以重视,预防为主,及时处理。本文对抗肿瘤药所致的常见不良反应及其防治进行总结。1消化系统不良反应抗肿瘤药常见的消化系统不良反应主要表现为食欲减退、恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。1．1恶心和呕吐恶心、呕吐是抗肿瘤药引起的最常见的早期毒性反应。恶心呕吐频率较高且严重时,可引起水、电解质紊乱,消化道出血等症状。化疗引起的呕吐可分为急性呕吐(化疗后24小时内发生的呕吐)、迟发性呕吐(化疗24小时后发生的呕吐)及预期性呕吐(既往化疗中呕吐控制不佳,在下一次化疗给药前发生的呕吐)。根据抗肿瘤药所致呕吐发生的频率,即致吐风险,可分为以下4类:(1)高致吐性药物(呕吐发生率>90%):PDD(≥50mg/m2)、BCNU(>250mg/m2)、CTX(>1500mg/m2)、PCZ、DTIC、HN2、HMM等;(2)中致吐性药物(呕吐发生率30～90%):CBP、ACTD、ADM、EPI、DNR、VP-16(口服)、IFO、CTX、伊马替尼、CPT-11、替莫唑胺、BCNU、Ara-C(≥1g/m2)等;(3)低致吐性药物(呕吐发生率10～30%):紫杉类、MTZ、MMC、卡培他滨、西妥昔单抗、TPT、5-FU、培美曲塞、GEM、VP-16和VM-26等;(4)轻微致吐性药物(呕吐发生率<10%):氟达拉滨、吉非替尼、美罗华、NVB、VCR、VDS、BLM等。临床常用止吐药物疗效不同,治疗指数高的药物有:5-HT3受体拮抗剂(格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼等);皮质类固醇激素(地塞米松等);Nκ1受体拮抗剂(阿瑞吡坦)。治疗指数低的药物有:甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类等。美国临床肿瘤学会(ASCO)2006年修订的肿瘤患者止吐药应用指南中加入了Nκ1受体拮抗剂阿瑞吡坦。指南推荐1)治疗急性呕吐时,接受高致吐性药物化疗的患者以及接受蒽环类药物和IFO联合化疗的患者,推荐联合应用5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和阿瑞吡坦;(2)接受除蒽环类药物和IFO联合化疗以外的中致吐性药物化疗的患者,推荐联合应用5–HT3受体拮抗剂和地塞米松;(3)预防化疗后迟发性呕吐时,接受PDD和其他高致吐性药化疗的患者,推荐联合应用地塞米松和阿瑞吡坦。对于接受蒽环类药物和IFO联合化疗的患者,推荐应用阿瑞吡坦单药治疗;(4)对于接受其他中致吐性化疗药的患者,推荐单独应用地塞米松或5–HT3受体拮抗剂。1．2粘膜炎化疗药物会影响增值活跃的黏膜组织,引起口腔炎、唇损害、舌炎、食管炎和口腔溃疡,治疗以对症治疗为主。1．3腹泻和便秘5-Fu最常引起腹泻。持续腹泻需要治疗,以减少脱水,电解质失调等并发症的发生。2造血系统不良反应造血系统不良反应以白细胞(WBC)尤其是中性粒细胞减少最为常见,其次是血小板(PLT)减少,严重时红细胞也会受到影响,其发生的程度与药物的种类、剂量、疗程及个体造血功能等因素有关。严重的骨髓抑制可出现感染、出血等并发症,甚至可危及生命。现有抗肿瘤药大多均有不同程度的骨髓抑制,其中较明显的药物有蒽环类药物,TPT、MMC、TXT、TXL、VP-16、GEM、PDD、CBP、CTX、IFO、NVB、CPT-11、VM-26、VDS、HN2、MTX等。因此化疗前后密切监测血象的变化,预防骨髓抑制引起的并发症十分重要。2．1白细胞WBC<4×109/L或PLT<80×109/L时,应减少药物剂量;WBC<3×109/L或PLT<60×109/L时应停药;WBC<1×109/L时应对患者进行隔离,预防感染;WBC<0.5×109/L或出现感染症状时,应用抗生素治疗。化疗相关的中性粒细胞减少症(CIN)及其并发症,如伴发热的中性粒细胞减少症(FN),是化疗药物最主要的剂量限制性毒性。高龄、身体状况不良、血细胞计数低、化疗强度(药物剂量及给药频率)以及肿瘤的类型等都是发生CIN的危险因素。应用集落细胞刺激因子类药物可以降低发生CIN的风险,减轻CIN的程度及缩短CIN的持续时间。GM-CSF或G-CSF能促进骨髓造血干细胞的增生、分化及成熟,并能提高中性粒细胞的功能,提高机体抗感染能力。其他具有生白作用的药物如鲨肝醇、利血生、生白胺及激素类药物等,一般用于轻、中度白细胞减少。2.2血小板PLT<50×109/L时会有出血危险,PLT<20×109/L时危险加大,PLT<10×109/L时容易发生危及生命的中枢神经系统出血、胃肠道大出血和呼吸道出血等。防治血小板减少所致的出血时除应用止血药外,必要时可输注PLT悬液,可9.1.2手足综合征:是卡培他滨常见的不良反应,临床主要表现为指(趾)热、痛、红斑性肿胀,严重者发展至脱屑、溃疡和剧烈疼痛。反应多具有自限性,但再次给药后会再次出现。卡培他滨引起的手足综合征发生率最高可达68%,5-FU引起的手足综合征也不少见。另外,FDA新近批准的用于治疗晚期肾细胞癌的多靶点的生物靶向药索拉非尼最常见的不良反应中也包括手足综合征,它的Ⅲ期随机临床试验中药物和与安慰剂组的手足综合征的发生率分别为19%和3%。应用以上药物时同时配合口服大剂量VitB6(300mg/d),可以减少手足综合征的发生,同时缓解症状,另外在手足局部涂抹含绵羊油的乳膏剂或尿素等可减轻皮肤的脱屑、溃疡、疼痛等症状。9.1.3皮疹:多数抗肿瘤药都可不同程度的引起皮疹。靶向药物如吉非替尼、西妥昔单抗最常见的不良反应为皮疹,表现为痤疮样囊泡型皮疹,主要分布在面部和躯干的上半部,无搔痒感,多在用药1周后出现,多可自愈。9.1.4脱发:脱发也是抗肿瘤药常见的不良反应,但大多是可逆的,通常在停药后1个月～2个月内头发就可再生,一般不需做特殊处理,若需预防可用头皮止血带或冰帽降温减少到达毛囊的药物量以减少脱发。9.2栓塞性静脉炎输注抗肿瘤药的静脉部位会发生疼痛、皮肤发红,长期用药会致皮肤色素沉着,脉管呈条状变硬及静脉栓塞等。其中容易引起静脉损伤的化疗药物有HN2、5-FU、NVB、蒽环类药物等。为避免栓塞性脉管炎现多采用深静脉置管,可以减少患者痛苦。局部常用具有扩血管作用