喹诺酮的几点认识

喹诺酮的几点认识赵黎明2012.22026/1/182三方面内容1.呼吸喹诺酮（新喹诺酮）比较2.抗假单胞菌喹诺酮3.喹诺酮类药物的不良反应、相互作用2026/1/1831.呼吸喹诺酮（新喹诺酮）比较三方面内容治疗社区感染的三大药物2026/1/181.β-内酰胺类2.大环内酯类3.喹诺酮类42026/1/18新喹诺酮更适于治疗社区获得性呼吸道感染革兰氏阳性菌革兰氏阴性菌非典型致病菌呼吸喹诺酮+++β-内酰胺类++-大环内酯类+±+呼吸道致病菌抗菌药物5与β-内酰胺类抗生素相比:可同时覆盖细菌与非典型致病原，β-内酰胺抗生素对支原体、衣原体、军团菌等完全无效；与大环内酯类相比:有更广的抗细菌谱与更强的抗菌活性;大环内酯对革兰氏阴性菌效果差，肺炎链球菌等耐大环内酯革兰氏阳性菌也逐渐增多;可能有用的Tips儿科感染性疾病学会（PIDS）和美国感染性疾病学会（IDSA）共同出台了美国首个《儿童社区获得性肺炎管理的临床实践指南》，于2011年8月30日在线发布于《临床感染性疾病杂志》（Clin.

Infect

Dis.）。可能有用的Tips《指南》中关于门诊和住院CAP患儿抗菌药物的初始经验选择部分，结合了患儿的年龄及可能的病原（细菌性、非典型微生物或流感病毒），提出了不同的详细推荐；其中，细菌性CAP首选大剂量阿莫西林，免疫功能低下者首选头孢曲松或头孢噻肟；疑似CA-MRSA所致CAP则加用万古霉素，非典型微生物所致CAP首选阿奇霉素，流感病毒所致CAP首选奥司他韦（≥7岁者也可选择扎那米韦）；注意：在可替代选择的药物中还有多西环素（限用于≥7岁者）、左氧氟沙星/莫西沙星（限用于骨骼发育已成熟者）；2026/1/186新老喹诺酮1.第一代喹诺酮类药物萘啶酸在1962年问世；2.抗感染药物的佼佼者：环丙沙星、氧氟沙星等；3.呼吸喹诺酮类：左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、司帕沙星；2026/1/18关注“呼吸喹诺酮（新喹诺酮）”72026/1/18肺炎链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌肺炎支原体肺炎衣原体嗜肺军团菌一般抗菌谱覆盖呼吸喹诺酮8四大经典呼吸喹诺酮2026/1/18左氧氟沙星口服制剂注射制剂加替沙星口服制剂注射制剂莫西沙星口服制剂注射制剂吉米沙星口服制剂国外两项临床试验结果显示：①吉米沙星片剂320mg,qd,口服5天治疗AECB，临床效果优于静脉头孢曲松1g,qd,（1～3天）＋

头孢呋辛500mg,bid,口服,7天；②治疗CAP，吉米沙星片剂也与头孢菌素注射剂加片剂序贯疗法相当；9抗菌活性这些品种对革兰阴性杆菌的抗菌活性并不优于环丙沙星；

对肺炎链球菌、厌氧菌以及肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等非典型致病原的抗菌活性却显著增强(左氧氟沙星对厌氧菌的抗菌活性较弱)；

能够比较全面地覆盖社区获得性呼吸道感染的常见致病原；2026/1/1810在药代动力学方面，这些品种在肺组织和呼吸道分泌物中的药物浓度明显高于环丙沙星，而且半衰期更长、口服剂型的生物利用度更高；2026/1/18药代动力学（体内）11左氧氟沙星对革兰氏阳性球菌抗菌作用明显优于环丙沙星，如对肺炎链球菌的MIC90为1～2mg/L；对革兰氏阴性杆菌抗菌活性与环丙沙星类似或稍差；对肺炎衣原体和嗜肺军团菌等非典型病原体活性稍优于环丙沙星；

2026/1/18122026/1/1813对肺炎链球菌MIC90为1～2mg/L，活性低于莫西沙星；左氧氟沙星血清浓度高，为莫西沙星的2倍；左氧氟沙星：单次静脉注射0.3g后，血药峰浓度（Cmax）约为6.3mg/L；莫西沙星：单剂量0.4g静脉滴注1小时后，在滴注结束时血药浓度达峰值4.1mg/L；支气管分泌物中浓度左氧氟沙星(8.3mg/L)>莫西沙星(5.5mg/L)；上皮衬液中浓度莫西沙星(24.4mg/L)>左氧氟沙星(10.9mg/L)>司帕沙星(5.6mg/L)；2026/1/18第一个上市的呼吸道喹诺酮类药物；在体外和动物模型中，左氧氟沙星对肺炎链球菌耐药选择作用显著低于环丙沙星、氧氟沙星；近年来耐药性监测发现，肺炎链球菌对左氧氟沙星耐药率呈缓慢上升趋势，总体耐药率为3％左右；（2006，肖永红；2007，何礼贤）;142026/1/18左氧氟沙星对革兰氏阴性杆菌抗菌活性强；抗绿脓活性左氧氟沙星弱于环丙沙星；普遍观点认为左氧氟沙星与抗假单胞菌β-内酰胺类（如：头孢吡肟）联合应用抗假单胞菌活性几与环丙沙星相同；其相对环丙沙星优点为不易产生耐药性；可能有用的Tips：氨曲南和头孢他啶侧链相同,但对某些除绿脓之外的假单胞菌和不动杆菌抗菌活性差15加替沙星加替沙星有S型和R型两种异构体，活性基本相似；对肺炎链球菌的MIC90值为0.5mg/L，活性约是环丙沙星的4倍；对卡他莫拉菌抗菌活性是环丙沙星的2倍；对非典型病原体（支原体和衣原体）的作用明显优于环丙沙星，稍优于左氧氟沙星；2026/1/1816对肺炎链球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌的MIC900.1～0.78mg/L，是氧氟沙星和环丙沙星的2～8倍；对金黄色葡萄球菌（包括MRSA）的抗菌活性显著超过氧氟沙星和环丙沙星；抗脆弱类杆菌活性是环丙沙星和氧氟沙星的8～10倍；对非典型病原体（支原体和衣原体）的作用与司帕沙星相似；对革兰氏阴性杆菌的抗菌活性与环丙沙星相当，但抗铜绿假单胞菌活性仅是环丙沙星的1/4；

2026/1/1817莫西沙星2026/1/18抗肺炎链球菌活性是环丙沙星的64倍，对其他革兰氏阳性球菌的活性是环丙沙星的4~64倍，对厌氧菌的活性亦明显优于环丙沙星；对肺炎（尚有沙眼）衣原体的活性是环丙沙星17~33倍，是红霉素的4~8倍，对肺炎支原体的活性与司帕沙星或米诺环素相当；对结核分枝杆菌有较强活性，尤其是耐链霉素和耐异烟肼菌株，莫西沙星作用与利福平相当或略强；抗革兰氏阴性杆菌活性同样出色，铜绿假单胞菌则属例外；可能有用的Tips:全国HP学组进行的HP对常用抗生素的耐药流行病学调查发现，甲硝唑的耐药率大于70%，克拉霉素的耐药率为23%，阿莫西林耐药率较低，为2.7%。喹诺酮类抗生素现已广泛应用，但是目前HP对喹诺酮类药物的耐药率也有所上升;其中左氧氟沙星耐药率为20%~30%，莫西沙星耐药率还要高；18莫西沙星在下列组织中达到高浓度：如:肺（上皮液、肺泡巨噬细胞、支气管组织），窦（筛窦、上额窦、鼻息肉），其药物浓度超过血浆浓度；2026/1/18组织浓度（P.O.）单位部位:血浆比率(P.O.）血浆3.1mg/L---支气管黏膜5.4mg/kg1.7~2.1肺泡巨噬细胞56.7mg/kg18.6~70.0上皮液20.7mg/L5~7上颌窦7.5mg/kg2.0筛窦8.2mg/kg2.1鼻息肉9.1mg/kg2.6口服单次剂量给药0.4g后人体组织中的药物平均峰浓度如下192026/1/18莫西沙星在呼吸道以外其他组织高浓度分布分布组织浓度比（Tissue/Plasma）胃9.7结肠6.8小肠2.0胰腺2.4盆腔1.72前列腺1.91呼吸道上皮细胞衬液6.78扁桃体2.89鼻窦相关组织>2遵循“局部用药”原则20吉米沙星抗革兰氏阳性球菌活性明显甚过环丙沙星和司帕沙星，对青霉素耐药肺炎链球菌具有相当高的抗菌活性，是目前抗革兰氏阳性球菌喹诺酮类药物的4～16倍，是环丙沙星的8～64倍，而且明显优于前3种呼吸喹诺酮；对革兰氏阴性杆菌活性与环丙沙星相似；吉米沙星抗铜绿单胞菌的ED50为2.1mg/kg，优于司帕沙星，也低于环丙沙星的3.11mg/kg，是所有呼吸喹诺酮类药物中最优者（小鼠实验性铜绿假单胞菌尿路感染治疗效果与环丙沙星相似，但是否有临床价值？）；对非典型病原体（支原体和衣原体）的作用稍优于加替沙星及莫西沙星，对支原体的活性强于四环素或与之相当；2026/1/18212026/1/18Quinolones剂量AUC蛋白结合率MIC90(mg/L)AUC/MIC(AUIC)*

环丙沙星500mgbid2330%212(8)

环丙沙星750mgbid4030%220(14)氧氟沙星400mgbid7031%235(23)左氧氟沙星500mgqd5031%150(35)司帕沙星400mgqd2045%0.2580(44)加替沙星400mgqd3420%0.569(55)莫西沙星400mgqd4850%0.251192(96)吉米沙星320mgqd9.360%0.03310(186)喹诺酮类药物对肺炎链球菌的PK/PD参数

*AUIC:前一数字为全部药物AUC/MIC；后一数字血清游离药物AUC/MIC；222026/1/18

从药代动力学/药效学特点（PK/PD）分析，喹诺酮类属于浓度依赖性抗菌药物；该类药物决定其临床疗效和减少耐药发生的药代动力学/药效学参数是：AUC24/MIC和Cmax/MIC；

在免疫健全者感染时要求AUIC达到25~30免疫抑制者则要求AUIC达到100~125

由喹诺酮类对肺炎链球菌的PK/PD参数，可见呼吸喹诺酮类较现在常用的环丙沙星(AUIC<20)具有更优良的药效学特性；23呼吸道喹诺酮类药口服吸收良好、药物浓度高、消除半衰期长、组织分布好，但不同药物对细菌抗菌活性差异导致各产品PK/PD参数有明显差异；如，对肺炎链球菌的PK/PD参数一定程度上反映该差别，可见左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星的AUC/MIC90值是环丙沙星的2～10倍；其中吉米沙星的综合PK/PD参数在此类喹诺酮药物中最优；2026/1/1824主要药物剂量(mg)口服生物利用度T1/2(h)剂量调整肾功能肝功能环丙沙星50070%3.5是否75070%3.5是否左氧氟沙星50099%6.9是无资料75099%6.9是无资料加替沙星40096%8是否莫西沙星40091%12.1否???吉米沙星320仅口服剂型5.9无资料无资料2026/1/18药代动力学特性比较252026/1/18262.抗假单胞菌喹诺酮三方面内容抗假单胞菌喹诺酮2026/1/18在临床常用的喹诺酮类药物中，环丙沙星和左氧氟沙星对铜绿假单胞菌的抗菌活性最强，所以也被称为“抗假单胞菌喹诺酮”；近年来新研发的氟喹诺酮类药物如加替沙星、吉米沙星、和莫西沙星等对铜绿假单胞菌感染均无临床应用价值；1.中华医学会呼吸病学分会感染学组,《合理应用喹诺酮类抗菌药物治疗下呼吸道感染专家共识》，20092.AmericanThoracicSociety;，InfectiousDiseaseSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia，200527研究的目的比较左氧氟沙星或环丙沙星与阿米卡星、头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南、哌拉西林三唑巴坦对具有不同耐药参数的铜绿假单胞菌和不动杆菌的协同作用；Drago棋盘分析法结果表明：对于铜绿假单胞菌和不动杆菌，所有的联合用药均有协同和相加作用；左氧氟沙星或环丙沙星无显著差异,左氧氟沙星或环丙沙星与其它抗生素联用未发现拮抗作用；在杀菌曲线中对所有试验菌株均有协同作用；左氧氟沙星和环丙沙星与头孢他啶联用对所有试验菌株具有协同作用；结论：氟喹诺酮与β-内酰胺类(特别是头孢他啶)或阿米卡星联用可增强对铜绿假单胞菌和不动杆菌的活性。2026/1/18左氧氟沙星和环丙沙星与其它抗生素联用对铜绿假单胞菌和不动杆菌的抗菌活性DragoL,DeVecchiE,NicolaL,etal.Chemotherapy,2004,50:202Activityoflevofloxacinandciprofloxacinincombinationwithcefepime,ceftazidime,imipenem,piperacillin-tazobactamandamikacinagainstdifferentPseudomonasaeruginosaphenotypesandAcinetobacterspp.28微生物和疾病首选药物备用药物铜绿假单胞菌尿道感染环丙沙星、庆大哌拉西林、妥布、阿米卡星、多粘类其他感染羧苄青霉素+庆大(或妥布）、环丙沙星阿米卡星、哌拉西林+庆大（或妥布、阿米卡星）、头三、多粘类2026/1/18抗菌药物的选择应用29《新编药物学》第17版，(2011年）COPD急性加重期抗菌药物应用参考表2026/1/18中华人民共和国卫生部，《慢性阻塞性肺疾病诊疗规范（2011年版）》30SanFordGuide2026/1/18不同细菌感染抗菌药物治疗的推荐菌种首选次选铜绿假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa)抗假单胞菌青霉素、抗假单胞菌3代头孢菌素、亚胺培南、美罗培南、妥布霉素、环丙沙星、氨曲南。严重感染用抗假单胞菌β-内酰胺类+妥布霉素或环丙沙星对泌尿道感染，通常单一药物有效：抗假单胞菌青霉素、抗假单胞菌三代头孢菌素、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南、抗假单胞菌氨基糖苷类、环丙沙星、氨曲南31SanFordGuide2026/1/18某些高度耐药细菌的治疗选择病原体/耐药性治疗选择铜绿假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa)对亚胺培南、美罗培南耐药环丙沙星（检测敏感性）假单胞菌氨基糖苷类（检测敏感性）32抗假单胞菌感染联用药物2026/1/181.β-内酰胺类2.大环内酯类3.喹诺酮类33环丙沙星是对绿脓杆菌活性最强的喹诺酮类抗菌药物；治疗绿脓杆菌感染需多药联合（包括环丙沙星在内）；抗绿脓杆菌活性环丙沙星>左氧氟沙星，左氧氟沙星体内药代动力学活性高于环丙沙星，需提高给药剂量和次数；其他需要考虑的因素？？？2026/1/18小结：342026/1/18353.喹诺酮类药物的不良反应相互作用三方面内容2026/1/18喹诺酮类药物不良反应（ADR）胃肠道反应肝毒性中枢神经系统反应皮肤及光敏毒性关节病变肌腱炎心血管毒性致血糖改变过敏反应血液系统毒性肾毒性其他362026/1/18中枢神经系统ADR机制：分子结构含氟，具有一定脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，增加中枢细胞内渗透压，使神经细胞水肿，导致颅内压升高。阻断抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)与受体结合，产生中枢神经系统兴奋。其他途径：N-甲基-D-门冬酰腺苷受体激活;兴奋性氨基酸受体激活。表现：发生率17%。轻-中度：头昏/头痛、眩晕、失眠、视觉异常（长期大量用药可致白内障、视力丧失、色觉障碍），震颤。重度-神志异常、幻觉、抽搐/惊厥。372026/1/18中枢神经系统ADR相关性：与剂量，基础性疾病，性别，年龄(45岁以下)有关。与7位侧链结构有关。进餐后和睡觉前服药可明显降低眩晕和头痛的发生率。

常见药物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星发生率:曲伐沙星>诺氟沙星，加替沙星，莫西沙星>司帕沙星>环丙沙星>氧氟沙星>左氧氟沙星。危险人群：合用NSAIDs或CYP450抑制剂，有精神病史、癫痫史、脑血管硬化者。382026/1/18光敏性8位取代基的光毒性比较：F≥Cl>N>H>CF3>OCH3

代表药物：

F—司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星

Cl—克林沙星

OCH3—加替沙星、莫西沙星、吉米沙星药物的光毒性比较：洛美沙星，氟罗沙星>司帕沙星>依诺沙星>克林沙星>曲伐沙星>加替沙星>莫西沙星>氧氟沙星，环丙沙星，诺氟沙星

392026/1/18关节病变软骨毒性的机制：FQNs与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基质的信号转导，导致细胞基质的退变，损伤了软骨细胞，造成软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡。表现：关节僵硬，颌关节痛。大多可逆。相关性：年龄，剂量。成人和儿童分别约为0.1%和2%-3%。

所有FQNs都可造成软骨损伤。代表药物：培氟沙星402026/1/18肌腱炎机制：引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死表现：肌痛，肌腱炎，腱断裂代表药物：培氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星危险人群：合并使用甾体激素，60岁以上老人，运动员412026/1/18心血管毒性机制：FQNs有直接改变心脏节律的潜力。药物进入心肌细胞后，阻滞K+通道，使复极减慢，QT间期延长，引发心律不齐。表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速(TDP)。

相关性：剂量422026/1/18心血管毒性代表药物：主要致QT间期延长：第4代FQNs。

司帕沙星>格帕沙星>莫西沙星>加替沙星>吉米沙星>左氧氟沙星>环丙沙星

司帕(9-28ms)>格帕(10ms)>莫西(6ms)>左氧(3ms)>加替(2.9ms)

主要致TDP：加替沙星(27/10million)>左氧氟沙星(5.4/10million)>环丙沙星(0.3/10million)格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。危险人群：合用可延长QT药(三环类抗抑郁药、胺碘酮、特非那定、红霉素、西沙比利等)，或引起心动过缓的药物(如普萘洛尔)，或CYP450抑制剂；电解质紊乱。可能有用的Tips氟康唑说明书：氟康唑+西沙比利氟康唑+红霉素氟康唑+阿奇霉素氟康唑+塞来昔布432026/1/18*CYP450抑制剂对FQNs的影响CYP450酶：全称“细胞色素P450混合功能氧化酶”。在CYP450中最重要的是CYP3A4亚族，参与约占该酶系中全部药物代谢的50%，CYP2D6约占30%，CYP2C9约占10%，CYP1A2约占4%，CYP2A6和CYP2C19分别约占2%。酶促作用和药酶诱导剂常见药酶诱导剂：巴比妥类、卡马西平、苯妥英、利福平

酶抑作用和药酶抑制剂

常见药酶抑制剂：胺碘酮、环丙沙星(CYP1A2抑制剂)、红霉素、唑类抗真菌药、口服避孕药等。

FQNs抑酶作用强度：依诺沙星>环丙沙星>洛美沙星>氧氟沙星>左氧沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星442026/1/18致血糖改变机制：刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生。表现：糖尿病者高血糖或低血糖；正常人发生高血糖。一般发生在用药3天之内（4-10天）。

代表药物：加替沙星、左氧氟沙星危险人群：合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者。尤其肾功能不全的糖尿病患者。

452026/1/181.刺激胰岛素释放：（1）抑制胰岛β细胞上ATP敏感的钾通道（KATP），从而促进胰岛素释放。

ⅰ.动物试验示呈剂量依赖性。

ⅱ.长期用药可使胰岛素合成和分泌减少。（2）通过刺激组胺分泌，间接刺激肾上腺素分泌，使血糖水平升高。（3）剂量和个体差异。

2.影响葡萄糖转运：抑制葡萄糖转运体1mRNA的表达，从而影响其对葡萄糖的转运。该转运体是对葡萄糖具有高亲和力的载体。3.抑制糖异生：通过抑制线粒体丙酮酸的转运，从而抑制肝、肾脏糖异生。

致血糖改变的机制462026/1/18FNQs不良反应的相关性√√√√年龄√性别√血糖异常√肌腱炎√关节病变√√光毒性√√心脏毒性√√√CNS反应√√肝毒性基础疾病联合用药剂量PK分子结构ADR472026/1/18喹诺酮药物与其他药物有害相互作用+嘌呤类生物碱：茶碱：1984年Wujnands等首先报道喹诺酮类能抑制茶碱的代谢。依诺沙星可使茶碱浓度增加60%以上(减少茶碱消除率的40%-75%)，氧氟沙星、环丙沙星可使茶碱浓度增加10%(环丙、培氟能减少20%-30%)，左氧氟沙星、莫西沙星未见明显相互作用。机制：抑制肝药酶P450同功酶。抑制能力：依诺沙星＞环丙沙星＞诺氟沙星对N7位衍生化的茶碱的药动学无明显影响，如二羟丙茶碱。咖啡因：机制：抑制3-脱甲基作用所需的细胞色素P450同功酶。抑制能力：依诺沙星＞环丙沙星＞吡哌酸＞洛美沙星＞氧氟沙星482026/1/18+含金属离子的药物：抗酸剂1985年Hoffken等首先报道在铝/镁氢氧化物存在的情况下降低环丙沙星的肠道吸收。Deppermann等发现，依诺沙星、氧氟沙星、氟罗沙星与抗酸剂合用后，相对生物利用度分别下降27%、30%和69%。调整两药的给药间隔时间可最大限度地减小这种危害(在抗酸剂服用前2h或服用后6h再服喹诺酮，则生物利用度几乎不受影响)。机制：金属离子和喹诺酮的3-羧基和4-氧取代功能团之间发生螯合，形成难溶性复合物。铁制剂机制：同上。螯合作用的强弱与铁盐的形式有关：葡萄糖酸亚铁＞硫