慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南

慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南慢性髓性白血病（ChronicMyeloidLeukemia，CML）是一种起源于造血干细胞的克隆性恶性增殖性疾病，以费城染色体（Ph染色体）和BCR-ABL1融合基因为特征性分子标志。我国CML的年发病率约为0.36-0.55/10万，占成人白血病的15%-20%，好发于中老年人，中位发病年龄约为45-50岁。近年来，随着酪氨酸激酶抑制剂（TyrosineKinaseInhibitors，TKI）的广泛应用，CML已从既往的恶性绝症转变为可长期管理的慢性疾病，患者10年生存率显著提升至85%以上。规范的诊断与治疗流程是改善患者预后的关键，以下从诊断、治疗、监测及全程管理等方面进行系统阐述。一、诊断标准与流程CML的诊断需结合临床表现、实验室检查及分子生物学检测，核心是确认BCR-ABL1融合基因的存在。临床表现：多数患者起病隐匿，早期可无明显症状，部分患者因体检发现白细胞升高或脾脏肿大就诊。典型症状包括乏力、盗汗、体重减轻、左上腹饱胀感（脾大所致），少数患者可出现胸骨压痛、牙龈出血或鼻出血等。约10%-20%的患者就诊时已处于加速期或急变期，表现为发热、骨痛加剧、贫血或血小板减少进行性加重。实验室检查：1.血常规：白细胞计数显著升高（通常＞20×10⁹/L，部分可达100×10⁹/L以上），以中性中幼粒、晚幼粒及杆状核粒细胞为主，原始细胞＜5%（慢性期）；嗜碱粒细胞常增多（＞2%），血小板多正常或升高（部分患者可达1000×10⁹/L以上）。2.骨髓检查：骨髓增生明显活跃或极度活跃，粒系为主，中晚幼粒及杆状核粒细胞比例增高，原始细胞＜10%（慢性期）；红系受抑，巨核细胞常增多。骨髓活检可见网状纤维增生（加速期或急变期更明显）。3.细胞遗传学检测：染色体核型分析可检测Ph染色体（t(9;22)(q34;q11)），阳性率约90%-95%；约5%-10%的患者为隐匿性Ph染色体（如复杂易位或变异易位），需结合荧光原位杂交（FISH）检测BCR-ABL1融合信号确认。4.分子生物学检测：实时定量聚合酶链反应（RQ-PCR）可定量检测BCR-ABL1转录本水平，是评估疗效及监测微小残留病（MRD）的金标准。BCR-ABL1/ABL1国际标准化比值（IS）用于统一不同实验室的检测结果，治疗反应评估需基于IS值。分期标准：根据疾病进展程度，CML分为慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP）。慢性期定义为：外周血或骨髓原始细胞＜10%，无髓外原始细胞浸润；加速期需满足以下至少一项：外周血或骨髓原始细胞10%-19%，外周血嗜碱粒细胞≥20%，血小板＜100×10⁹/L（非治疗相关），进行性脾大或白细胞计数增高（非治疗相关），出现克隆性染色体演变（除Ph染色体外的其他异常）；急变期定义为：外周血或骨髓原始细胞≥20%，或出现髓外原始细胞浸润（如淋巴结、肝、脾、中枢神经系统等）。二、治疗策略与药物选择CML的治疗目标是获得并维持深度分子学反应（DeepMolecularResponse，DMR），最终实现功能性治愈（停药后长期无病生存）。TKI是CML的一线治疗药物，根据作用靶点及研发顺序分为三代：一代TKI（伊马替尼）、二代TKI（尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼）、三代TKI（普纳替尼）。一线治疗选择：伊马替尼作为首个获批的TKI，奠定了CML靶向治疗的基础，其6年完全分子学反应（CMR）率约40%。但随着二代TKI的临床研究数据公布，目前国内外指南推荐将二代TKI作为多数初治患者的首选。ENESTnd研究显示，尼洛替尼（300mgbid）治疗12个月的MMR率（77.2%）显著高于伊马替尼（66.4%），且5年无进展生存率（93.4%vs87.4%）和总生存率（95.1%vs91.6%）更优。DASISION研究中，达沙替尼（100mgqd）治疗12个月的CCyR率（77%vs66%）和MMR率（46%vs36%）均优于伊马替尼。我国《中国慢性髓性白血病诊疗指南（2023年版）》推荐：对于年龄≤60岁、无显著合并症的患者，优先选择二代TKI（尼洛替尼或达沙替尼）；对于合并心血管疾病风险的患者，需谨慎选择尼洛替尼（可能延长QT间期）或达沙替尼（可能增加胸腔积液风险）；老年患者或合并基础疾病（如肝肾功能不全）者，可选择伊马替尼（起始剂量400mgqd），并根据耐受性调整剂量。二线及后续治疗：治疗失败或耐药患者需首先明确原因，包括药物依从性差、药物浓度不足（如与P-糖蛋白诱导剂联用）、BCR-ABL1激酶区突变等。对于伊马替尼治疗失败的患者，换用二代TKI可获得良好疗效：尼洛替尼治疗伊马替尼耐药/不耐受患者的5年无进展生存率为81%，达沙替尼的5年总生存率为87%。若二线TKI治疗仍失败（如3个月未达CHR、6个月未达PCyR、12个月未达CCyR，或分子学反应丢失），需进行BCR-ABL1突变检测。对于携带T315I突变的患者，三代TKI普纳替尼是唯一有效的选择，其治疗T315I突变患者的12个月CCyR率可达70%以上。特殊人群治疗：1.妊娠期患者：CML患者妊娠需在血液科与产科医生共同管理下进行。若患者在妊娠前已获得稳定DMR，可尝试停药并密切监测；若妊娠期间确诊CML，孕早期（＜12周）建议终止妊娠或使用干扰素-α（IFN-α）治疗（避免TKI的胚胎毒性），孕中晚期（≥12周）可谨慎使用伊马替尼（相对安全，需告知风险）。2.儿童患者：儿童CML占所有CML的1%-3%，治疗原则与成人相似，但需注意药物剂量调整（基于体表面积或体重）及长期毒性（如生长发育影响）。伊马替尼是儿童患者的一线选择（起始剂量340mg/m²/d，最大600mg/d），二代TKI的安全性数据有限，需严格评估。3.老年患者：老年CML患者常合并心脑血管疾病、肝肾功能减退，治疗需个体化。伊马替尼因不良反应相对较少，可作为首选；若需使用二代TKI，需密切监测QT间期（尼洛替尼）、胸腔积液（达沙替尼）及胃肠道反应（博舒替尼）。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：尽管TKI显著降低了移植需求，但allo-HSCT仍是部分高危患者（如T315I突变、加速期/急变期对TKI无反应、合并克隆性染色体演变）的挽救治疗选择。移植时机以慢性期为佳，清髓性预处理方案（如白消安+环磷酰胺）是主流，非清髓性方案适用于老年或合并症患者。移植后需监测移植物抗宿主病（GVHD）及复发，分子学监测可早期发现复发迹象（BCR-ABL1转录本升高），及时予供者淋巴细胞输注（DLI）或TKI治疗。三、疗效监测与全程管理规范的疗效监测是调整治疗策略的关键，需根据不同时间节点评估血液学、细胞遗传学及分子学反应。监测指标与时间：-血液学反应：治疗后每2-4周检测血常规，直至获得完全血液学反应（CHR，即白细胞≤10×10⁹/L，分类正常，血小板≤450×10⁹/L，无髓系幼稚细胞，脾大消失）。-细胞遗传学反应：治疗后3、6、12个月进行骨髓染色体核型分析或FISH检测，评估完全细胞遗传学反应（CCyR，Ph+细胞0%）、部分细胞遗传学反应（PCyR，Ph+细胞1%-35%）等。-分子学反应：治疗后3、6、12个月及之后每3-6个月进行RQ-PCR检测，以BCR-ABL1/ABL1IS值评估。主要分子学反应（MMR）定义为IS≤0.1%，CMR为IS≤0.0032%（即BCR-ABL1转录本低于检测下限），DMR通常指IS≤0.001%。治疗反应评估与调整：根据ELN（欧洲白血病网）推荐的反应标准，治疗3个月未达CHR、6个月未达PCyR（Ph+细胞≤35%）、12个月未达CCyR或治疗中分子学反应丢失（如MMR后IS＞0.1%）均提示治疗失败，需更换TKI或考虑allo-HSCT。若治疗12个月获得CCyR且分子学持续下降，可继续原方案；若治疗24个月获得DMR，可考虑尝试停药（TFR），但需严格筛选（如DMR持续≥2年、无治疗失败史、患者依从性良好）。停药后需每4周监测分子学反应，若BCR-ABL1转录本复阳（IS＞0.01%），需重启TKI治疗。不良反应管理：TKI的常见不良反应需针对性处理以提高患者依从性。伊马替尼的主要不良反应为水肿（眶周或下肢）、恶心呕吐、肌肉骨骼疼痛，可通过利尿剂（如螺内酯）、止吐药（如昂丹司琼）或非甾体抗炎药（如布洛芬）缓解；尼洛替尼可能引起QT间期延长（需避免联用延长QT的药物，定期监测心电图）、高胆红素血症（通常无需停药）；达沙替尼易导致胸腔积液（发生率约10%-15%），轻度积液可观察，中重度需暂停药物并予利尿剂或激素治疗；博舒替尼的胃肠道反应（腹泻、腹痛）较突出，可予洛哌丁胺或质子泵抑制剂（PPI）对症处理；普纳替尼的主要风险是动脉血栓（发生率约10%-20%），需严格评估心血管风险，必要时联用阿司匹林预防。患者教育与随访：全程管理需强调患者教育，包括药物规范服用（如尼洛替尼需空腹，达沙替尼可随餐）、漏服处理（漏服＜12小时补服，＞12小时跳过）、定期监测的重要性及不良反应识别。建立患者随访档案，通过门诊、电话或互联网平台定期跟踪分子学反应及生活质量。对于长期缓解患者，需关注心理状态（如恐复发焦虑）及社会回归问题，提供必要的心理支持。四、总结慢性髓性白血病的诊疗已进入精准靶向治疗时代，通过规范的诊断流程