医院重症多形红斑中毒性表皮坏死松解型药疹诊疗指南

医院重症多形红斑中毒性表皮坏死松解型药疹诊疗指南重症多形红斑（Stevens-JohnsonSyndrome，SJS）与中毒性表皮坏死松解型药疹（ToxicEpidermalNecrolysis，TEN）是药源性皮肤黏膜急性重症反应，属于同一疾病谱的不同严重程度阶段。其中，SJS定义为表皮剥脱面积＜10%体表面积（BSA），SJS-TEN重叠型为10%-30%BSA，TEN为＞30%BSA。二者均以广泛表皮坏死、黏膜受累及系统损害为特征，死亡率高（TEN可达25%-35%），需早期识别、规范救治以改善预后。一、病因与发病机制病因：90%以上病例由药物诱发，常见致敏药物包括：①抗生素（β-内酰胺类、磺胺类、氟喹诺酮类）；②抗癫痫药（苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪）；③非甾体抗炎药（尤其是芳香族丙酸类如萘普生）；④别嘌醇（与HLA-B5801基因强相关）；⑤抗结核药（利福平、异烟肼）。少数病例可能与病毒感染（如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒）或疫苗接种相关，但需严格排除药物因素。发病机制：主要涉及药物半抗原与宿主MHC分子结合，激活特异性T细胞（CD8+为主），通过穿孔素/颗粒酶途径及Fas/FasL信号通路诱导角质形成细胞凋亡。此外，细胞因子风暴（如TNF-α、IL-1、IL-6）及中性粒细胞浸润加剧组织损伤，补体系统激活可能参与表皮松解。二、临床表现与分期前驱期（1-3天）：患者多有发热（38-40℃）、乏力、咽痛、头痛等流感样症状，部分伴关节痛或结膜炎。此期易被误诊为上呼吸道感染，需结合近期用药史警惕。皮肤黏膜损害期（3-7天）：-皮肤表现：初始为红色或紫红色斑疹，快速扩展为靶形或紫癜样损害，中心可出现水疱或大疱，表皮松解呈“皱纸样”，尼氏征（+）。剥脱区基底潮红、湿润，类似二度烧伤。-黏膜受累：90%以上患者出现2处及以上黏膜损伤，以眼、口腔、生殖器最常见。口腔黏膜充血、糜烂、疼痛，影响进食；眼结膜充血、水疱、假膜形成，严重者角膜溃疡、穿孔；生殖器黏膜糜烂可伴排尿困难。-系统损害：约30%患者出现内脏受累，表现为肝炎（ALT/AST升高）、间质性肺炎（咳嗽、低氧）、急性肾损伤（少尿、血肌酐升高），严重者可并发败血症、多器官功能衰竭（MOF）。恢复期（2-4周）：若未发生严重并发症，剥脱创面于7-10天开始愈合，表皮再生从边缘向中心推进，遗留色素沉着或瘢痕（尤其眼、口腔黏膜）。三、诊断与鉴别诊断诊断依据：1.用药史：发病前1-3周（别嘌醇可长达6周）有明确致敏药物暴露史，再次暴露可缩短至数小时。2.临床特征：急性起病，广泛表皮剥脱（结合TBSA评估），黏膜多部位受累，尼氏征（+）。3.组织病理学：表皮全层坏死，角质形成细胞凋亡（可见Civatte小体），真皮浅层淋巴细胞浸润，无棘层松解（区别于大疱性类天疱疮）。鉴别诊断：-葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征（SSSS）：多见于儿童，由金黄色葡萄球菌毒素引起，表皮松解位于颗粒层，Nikolsky征（+）但黏膜受累轻，细菌培养可阳性。-大疱性类天疱疮：好发于老年人，水疱紧张，尼氏征（-），组织病理示表皮下大疱，直接免疫荧光见IgG/C3沿基底膜带沉积。-急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）：以密集无菌性脓疱为主，停药后1周内消退，发热显著但表皮剥脱轻。四、治疗原则与具体措施（一）立即停用可疑药物所有可疑致敏药物需立即停用，包括非处方药及中药（如某些含雷公藤、天花粉的制剂）。记录用药清单，避免通过代谢途径相关的药物（如卡马西平与奥卡西平存在交叉反应）。（二）重症监护与支持治疗1.液体管理：表皮剥脱导致大量体液丢失（渗出量可达2-4ml/kg/%TBSA），需根据尿量（0.5-1ml/kg/h）、中心静脉压（CVP8-12cmH₂O）调整补液。早期以晶体液（林格液）为主，避免大量白蛋白（可能增加血栓风险）。2.营养支持：高代谢状态（基础代谢率增加50%-100%）需高热量（35-40kcal/kg/d）、高蛋白（1.5-2g/kg/d）饮食，优先肠内营养（鼻饲或口服），不足部分予肠外营养（补充维生素C、锌剂促进创面愈合）。3.体温管理：暴露创面易失温，需维持环境温度28-32℃，使用保温毯或红外线灯，避免低体温诱发凝血功能障碍。（三）免疫调节治疗1.糖皮质激素：争议较大，早期（发病72小时内）小至中等剂量（甲泼尼龙1-2mg/kg/d）可能抑制炎症进展，但需严格评估感染风险。若用药3天无改善（剥脱面积仍扩大），应及时减量并换用其他方案。2.静脉免疫球蛋白（IVIG）：推荐剂量0.4-1g/kg/d×3-5天，其通过中和抗药物抗体、抑制Fas/FasL凋亡通路发挥作用。需注意过敏反应（预处理用抗组胺药）及肾功能监测（避免与肾毒性药物联用）。3.生物制剂：抗TNF-α单抗（如英夫利昔单抗）在小样本研究中显示可减少表皮剥脱，但需严格评估感染（如结核）风险；利妥昔单抗（抗CD20）作用机制不明确，暂不推荐常规使用。（四）创面与黏膜护理1.皮肤创面处理：-急性期（0-7天）：无菌生理盐水清洗创面，保留未破水疱（提供天然屏障）；已剥脱区使用非粘性敷料（如硅胶泡沫敷料、水胶体敷料），避免纱布粘贴导致二次损伤。-感染高危区（会阴、臀部）：可选用含银敷料（如磺胺嘧啶银）或藻酸盐敷料（吸收渗液）。-疼痛管理：口服加巴喷丁（300-600mgtid）联合羟考酮（5-10mgq6h），必要时静脉泵注芬太尼（0.5-2μg/kg/h），避免NSAIDs加重黏膜损伤。2.黏膜护理：-口腔：0.9%氯化钠+地塞米松（5mg）+庆大霉素（8万U）混合液含漱（q2h），疼痛明显时用2%利多卡因凝胶局部涂抹；避免使用含酒精的漱口水。-眼部：每2小时人工泪液（玻璃酸钠滴眼液）湿润，夜间涂红霉素眼膏；出现假膜时由眼科医生轻柔清除，避免强行剥离导致角膜损伤。-生殖器：用生理盐水棉球轻拭，保持干燥，糜烂面涂莫匹罗星软膏（bid），排尿后用温水冲洗。（五）并发症防治1.感染：最常见死因（占死亡病例50%），需动态监测C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）及血/创面培养。初始经验性抗感染选择覆盖革兰阴性菌（如头孢哌酮舒巴坦）及阳性菌（如万古霉素）的广谱抗生素，避免使用β-内酰胺类等潜在致敏药。2.急性肾损伤（AKI）：控制补液量（出入量平衡），避免使用造影剂、氨基糖苷类等肾毒性药物；若血肌酐＞354μmol/L或尿量＜0.3ml/kg/h持续24小时，需行连续性肾脏替代治疗（CRRT）。3.眼部后遗症：约20%患者遗留睑球粘连、干眼症，需早期（发病2周内）请眼科会诊，予局部激素（0.1%氟米龙滴眼液）及免疫抑制剂（环孢素A滴眼液），严重者行羊膜移植术。五、预后评估与随访预后评分：SCORTEN评分（TEN专用）是评估死亡率的有效工具，包含7项指标（年龄＞40岁、恶性肿瘤、心率＞120次/分、BUN＞10mmol/L、血糖＞14mmol/L、HCO₃⁻＜20mmol/L、TBSA＞10%），每项1分。评分0-1分死亡率3.2%，2分12.1%，3分35.3%，4分58.3%，≥5分82.5%。长期随访：患者需终身避免致敏药物及结构类似物（如磺胺类与磺酰脲类降糖药），建立药物过敏卡；出院后1、3、6个月复查眼科（裂隙