中国地中海贫血治疗指南

中国地中海贫血治疗指南地中海贫血（简称地贫）是我国南方地区最常见的遗传性溶血性疾病，根据珠蛋白链合成障碍的类型分为α地贫和β地贫，临床表型从无症状携带到重度输血依赖不等。治疗需根据患者基因型、临床表型及并发症制定个体化方案，核心目标为改善贫血、防治铁过载及相关并发症，条件允许时追求治愈。一、输血依赖型地贫（TDT）的规范治疗TDT主要包括重型β地贫（β0/β0、β0/β+等基因型）及部分中间型α地贫（如HbH病合并严重溶血），需规律输血维持生命。1.输血治疗：目标为维持血红蛋白（Hb）≥90g/L（儿童可适当提高至100120g/L），以保证生长发育和器官功能。建议采用去白红细胞悬液，剂量按1015ml/kg/次，每24周输注1次，具体频率需根据患者体重、溶血程度及输血后Hb峰值调整。需定期监测输血反应，长期输血者应进行红细胞血型系统（如Rh、Kell）抗体筛查，预防同种免疫。2.铁过载管理：长期输血导致铁过载（每输1单位红细胞约摄入200250mg铁），需在累计输血量达1020单位（或血清铁蛋白≥1000μg/L）时启动去铁治疗。去铁胺（DFO）：经典皮下注射制剂，剂量2040mg/kg/d，每晚持续输注812小时，每周57天。需监测听力、视力及生长发育（儿童），肾功能不全者调整剂量。去铁酮（DFP）：口服制剂，剂量75100mg/kg/d，分3次服用，适用于不能耐受DFO或铁过载严重（如心肌铁负荷高）者。需监测中性粒细胞计数（每2周1次），避免严重粒细胞减少。地拉罗司（DFX）：口服分散片，起始剂量2030mg/kg/d（体重<30kg者20mg/kg/d），根据血清铁蛋白（SF）调整：SF>2500μg/L时可增至40mg/kg/d，SF<1000μg/L时减至1015mg/kg/d。需定期监测肾功能（血肌酐）、肝功能（ALT）及胃肠道反应，严重肾功能不全（eGFR<40ml/min）慎用。铁过载评估需综合SF、肝脏铁浓度（LIC，推荐MRIT2或R2技术，目标LIC<3mg/g干重）及心肌铁负荷（心脏MRIT2，目标>20ms）。二、造血干细胞移植（HSCT）——根治性治疗HSCT是目前唯一可能治愈TDT的方法，适用于年龄≤16岁、有HLA全相合亲缘供者（首选同胞）的患者。移植前需评估铁过载程度（建议LIC<7mg/g干重）、心功能（LVEF≥50%）及感染状态（如HBV、HCV需控制）。预处理方案多采用马利兰（BU）+环磷酰胺（CY）为基础，如BU16mg/kg（分4天）+CY200mg/kg（分4天），联合抗胸腺细胞球蛋白（ATG）降低排斥风险。移植后重点监测植入情况（供者嵌合率）、移植物抗宿主病（GVHD）及感染。III度急性GVHD（皮肤/肠道）可予激素治疗，IIIIV度需强化免疫抑制。慢性GVHD（如肝、肺受累）需长期管理，目标为在保证植入的前提下减少免疫抑制剂剂量。无血缘供者或单倍型移植因并发症风险较高，需严格评估后在经验丰富的中心开展。三、非输血依赖型地贫（NTDT）的管理NTDT包括中间型β地贫（如β+/β+、β0/β+伴HbF显著升高）、静止型/标准型α地贫及部分HbH病（非缺失型），临床以间断贫血、铁过载（非输血性）及并发症为特征。1.贫血管理：仅在Hb<80g/L且出现乏力、心悸或生长发育迟缓时考虑间断输血（目标Hb≥90g/L），避免过度输血导致铁过载。2.铁过载防治：即使未输血，NTDT患者因肠道铁吸收增加仍可能发生铁过载（SF>800μg/L或LIC>3mg/g干重），需启动去铁治疗（首选DFX，剂量1020mg/kg/d）。3.并发症处理：骨病：约30%50%患者存在骨质疏松（骨密度T值<2.5），需补充钙剂（10001500mg/d）、维生素D（8001000IU/d），严重者予双膦酸盐（如唑来膦酸5mg/年）。内分泌异常：定期筛查甲状腺功能（TSH、FT4）、血糖（OGTT）、性激素（FSH、LH、睾酮/雌二醇），异常者予激素替代（如左甲状腺素、胰岛素、性激素）。肝脾肿大：脾大（肋下>6cm）或脾功能亢进（血小板<100×10^9/L、输血需求增加>20%）可考虑脾切除（需权衡感染风险，建议年龄>5岁），术后予肺炎链球菌疫苗及长期青霉素预防（250mgbid）。四、新兴疗法——基因治疗基因治疗为无法接受HSCT的TDT患者提供新选择，国内已开展多项临床试验：1.基因添加疗法：通过慢病毒载体将功能性β珠蛋白基因（如βAT87Q）导入患者自体CD34+造血干细胞，回输后生成含正常血红蛋白的红细胞。初步数据显示，70%80%患者可脱离输血（Hb≥90g/L），疗效持续超过2年。2.基因编辑疗法：靶向编辑BCL11A基因的红系增强子（如CRISPRCas9），激活胎儿血红蛋白（HbF）表达（HbF>30%），改善溶血。部分患者治疗后Hb升至100120g/L，输血需求显著降低。基因治疗需严格筛选患者（年龄≥12岁、无严重器官功能障碍），预处理采用低强度化疗（如白消安23mg/kg），关注脱靶效应及病毒载体插入突变风险，长期安全性需持续监测。五、特殊人群管理1.儿童患者：需监测生长发育（身高、体重、骨龄），青春期延迟者（女性>13岁、男性>14岁无第二性征）予性激素替代。2.妊娠管理：地贫女性妊娠需密切监测Hb（目标≥100g/L），必要时增加输血频率；铁过载者孕期避免使用DFO/DFP（动物实验显示胚胎毒性），DFX需权衡利弊（仅在获益明确时使用）。胎儿需行产前诊断（绒毛/羊水细胞地贫基因检测）。3.合并症处理：合并病毒性肝炎（如HBV）者，选择对肝功能影响小的去铁药物（DFO优先），定期监测病毒载量及肝酶；心力衰竭（LVEF<40%）需予利尿