Kv4本.3通道蛋白在心力衰竭调节中的分子机制

Kv4.3通道蛋白在心力衰竭调节中的分子机制

刘星

【摘要】Kv4.3K+channel,thecoreofthetransientoutwardpotassium

current(Ito)functionalstructure,playsacrucialroleintheearlyphaseof

repolarizationofmyocardialcells.ThedownregulationofKv4.3K+channel

leadstoprolongationofactionpotentialduration(APD)andincreaseof

intercellularCa2+,thusaffectingCa2+handlingandexcitation-contraction

couplinginthemyocardialcells.Moreo-verjncreasedintracellularCa

2+couldactivatecalcium/calmodulindependentproteinkinase

n(CaMKII)andcalmodulinneuralphospha-tase,whichislinkedtothe

developmentofmyocardialhypertrophyandheartfailure.In

addition,downregulatedKv4.3K+channelleadstoCaMKIIdissociation

fromKv4.3-CaMKIIcomplexandthenactivatesisolatedCaMKII,which

accelleratesheartfailureprocess.Upregula-tionofKv43K+channel

inhibitsexcessiveactivationofCaMKIIanditsrelatedharmful

consequences,hencethisislikelyapotentialtargetforthetherapyof

heartfailure.%Kv4.3通道蛋白作为瞬时外向钾电流的核心功能结构，在心肌细胞

早期复极化中发挥重要作用.Kv4.3通道蛋白下调致使动作电位时程延长，钙离子内

流增加，从而影响心肌细胞钙调节和兴奋收缩耦联;增加的胞内钙离子激活钙/钙调素

依赖性蛋白激酶H(CaMKn)和钙调神经磷酸酶，导致心肌肥厚和心力衰竭的发生.此

外,Kv4.3通道蛋白下调促使CaMKIIKv4.3-CaMKII复合物中分离并激活，加速

心力衰竭过程.上调Kv4.3通道蛋白可抑制CaMKII过度活化及其严重后果,可能是

治疗心力衰竭的一大靶点.

【期刊名称】《心血管病学进展》

【年（卷），期】2017（038）002

【总页数】4页（P163-166）

【关键词】心力衰竭;Kv4.3通道蛋白;瞬时外向钾电流;钙离子激活钙/钙调素依赖性

蛋白激酶口；心律失常;分子机制

【作者】刘星

【作者单位】武汉大学中南医院心血管内科，湖北武汉430071

【正文语种】中文

【中图分类】R541.6

心肌细胞表面的钾离子通道蛋白众多，其中重要的一种就是构成瞬时外向钾电流

①。）的通道蛋白，即Kv通道蛋白，在心肌细胞动作电位早期复极化和平台期电压

水平调控中发挥重要作用。It。离子通道下调和钙离子激活钙/钙调素依赖性蛋白激

酶n（CaMKII）过度表达及激活是心力衰竭时心室肌细胞的重要特征。Kv4.3钾通

道是Ito核心a功能单位，大量研究表明，在心肌把厚、心力衰竭、心肌梗死、心

脏瓣膜病、心房颤动、糖尿病性心脏病等多种心脏疾病中，Ito通道的下调是

Kv4.3通道蛋白表达减少所致［1］。现将阐述Kv4.3通道蛋白在心力衰竭中的调控

作用，拟在心力衰竭治疗上提供帮助。

Ito是一种电压门控钾离子电流，主要作用于心肌细胞动作电位的1期复极，还能

调节心脏心肌细胞兴奋收缩耦联，胞内钙离子平衡、电传导及心肌细胞的肥大［2］。

Ito核心功能结构是Kv通道蛋白，即电压依赖性钾通道，是由4个结构相同的a

亚单位以四聚体的形式在细胞膜上形成的孔道以使钾离子通过。Kv主体部分日6

个跨膜序列(SI~S6)构成，其中，S4是钾离子通道膜电压感受器，S5、S6之间构

成离子通道孔［3］。

目前，已在人、小鼠、大鼠、兔、犬等多种动物心室肌细胞中检测到最初在果蝇中

发现Shaker通道，其后又陆续发现Shab、Shal和Shaw等，分别编码Kvl.x、

Kv2.x、Kv3.x和Kv4xShal基因家族在哺乳动物主要包括Kv4.1、Kv4.2和

由基因编码,在心脏、大脑和平滑肌中表达丰富，对-氨

Kv4.30Kv4.3KCND34

基叱碇(4-AP)敏感。心脏Ito由Kv4.2(KCND2)、Kv4.3和Kvl.4(KCNA4)组成。

Ito在不同种族具有分布异质性，在啮齿类动物,Ito是主要的复极化电流，而在

人类等高级哺乳动物中，止。仅负责快速复极期［5］,在高等哺乳动物心脏中，

Kv4.3是其唯一表达的通道蛋白⑹。

Ito功能的完整性还需要一系列辅助讦基参与调控，如KvB、KChlPs.DPPs.

KChAPs.MiRP等。KCMP2是Kv4.3通道蛋白的重要调节基团，唯一在心脏大

量表达；KChIP2能增加Kv4.3蛋白表达，升高Ito电流峰值，同时减慢Ito失活

速率⑺。共表达Kv4.3、KCHP2和DPP6形成的It。电流和人心室肌细胞的It。

很相似，基因敲除DPP6,影响Kv4通道动力学和KChlPs的表达水平［8］。在心

肌细胞中,Kv4.3表达和Kv4.3-CaMKII复合物形成均与突触相关蛋白97

(SAP97)相关⑼。下调SAP97水平,导致Kv4.3表达下降和CaMKII活性升高。

Ito离子通道下调是心力衰竭的重要特征之一。最新研究表明,Ito的变化不仅是

心力衰竭的继发改变，而是其主要调控因素，可促进心力衰竭进程［10］。Kv43通

道功能和表达的下降最终发展成心力衰竭，可通过动作电位时程(APD)相关钙凋节

和Kv4.3-CaMKU复合物两条信号通路进行。

钙离子是很多心肌肥厚、心力衰竭信号通路的活化因子。正常情况下，心肌细胞通

过以下机制达到胞内钙稳态：静息状态下细胞质内Ca2+浓度保持在10-7mol/L,

细胞受刺激开始去极化，位于细胞膜的电压依赖性Ca2+通道(LTCC)开放，细胞外

加［15］。CaMKUS转基因小鼠在心力衰竭发展的同时延长APD,扰乱钙调节通路,

易发生室性心律失常［16］。相反，抑制CaMKII活性或CaMKII基因敲除的转基

因动物能避免心肌梗死或后负荷增加后的心脏重构和心力衰竭［1刀。

Kv4.3是内源性CaMKII抑制齐I」，可抑制CaMKII活性，但不影响其表达［12］。在

SAP97协助下，Kv4.3和非活化的CaMKII竞争性地在CaMKII调节区CaM结

合位点（残基301和307）结合，阻止钙超载导致的CaMKII过度活化［9,12］。正

常情况下细胞收缩造成的Ca2+急剧上升足以激活CaMKII,然而此时大部分

CaMKII都储存在Kv4.3-CaMKII复合物中，只有在Kv43通道蛋白下调时，非活

化的CaMKII才会从细胞膜处的Kv4.3-CaMKII复合物中释放，随之被激活。因

此,Kv4.3・CaMKII复合物是心脏固有的CaMKII活性调控中心。

之前的研究表明，用4-AP或反义Ad-Kv43可抑制Kv4.3通道蛋白表达，导致

CaMKII从Kv4.3-CaMKII复合物中分离并激活［12］。在HEK293和HEK293T细

胞模型中，用4-AP或Kv4.3小干扰RNA抑制Kv4.3通道蛋白，促进细胞凋亡和

坏死效应可被CaMKII特异性抑制剂KN93完全逆转［13］。由此看来，Kv4.3表达

降低可过度激活CaMKII并加速细胞凋亡和坏死。

局部激活的CaMKII,可通过级联反应刺激其他CaMKII磷酸化LTCC、RyR等蛋

白，导致钙离子内流W舒张期钙渗漏［18］。胞内钙浓度的持续高水平使CaMKII一

直保持活化状态，造成心肌细胞内钙超载，使兴奋收缩耦联功能紊乱。活化的

CaMKII直接磷酸化L型钙通道、钾通道、快钠通道等多种离子通道，其中钙通道

和快钠通道的改变，易致心律失常发生［19］。

细胞核内活化的CaMKHSB磷酸化组蛋白脱乙酰基酶,与其伴侣蛋白14-3-3相

结合，转移到细胞质，从而解除对心肌肥厚转录因子的抑制作用，促进心力衰竭发

展［20］。同时，细胞质中的CaMKUSC磷酸化细胞质内的组蛋白去乙酰化酶4,

阻止其再次进入细胞核，间接去抑制心肌肥厚转录因子活性［20］。此外，

CaMKUSC可磷酸化LTCC和RyR升高胞内Ca2+浓度，转移到核内，启动钙信

号传导通路，激活CaMKUbB［21］。

CaMKII和钙调神经磷酸酶都可被胞内升高的Ca2+激活，相比CaMKII,钙调神

经磷酸酶对CaM更具吸引力，能更早感受到早期低浓度Ca2+改变。过表达钙调

神经磷酸酶可提高小鼠心脏CaMKII活性和表达［22］,因此，可推断CaMKII是

钙调神经磷酸酶的下游信号。CaMKHdB的激活增强大鼠心肌细胞钙调神经磷酸

酶表达和活性［23］,提示二者具有协同关系。LTCC是其相互影响的中间因素。

Kv4.3蛋白下调,激活CaMKD,从而磷酸化LTCC导致钙电流峰值增加，失活速

率下降，胞内钙浓度升高，进一步激活钙调神经磷酸酶。相反，钙调神经磷酸酶去

磷酸化LTCC,使钙电流密度增加，激活CaMKII。

如前所述，Kv4.3-CaMKH-HF和Kv4.3-APD-Ca2+-calcineurin/CaMKn-HF

条信号通路中,CaMKU的过度活化是导致心力衰竭的直接因素，也有动物实验证

明基因敲除CaMKnS的小鼠可延缓主动脉缩窄术造成的心力衰竭进程［17］。因此,

CaMKII是治疗心力衰竭的靶向之一。事实上，抑制CaMKII活性能改善心脏收缩

功能，但从一定程度上会损伤心脏舒张功能。Kv43通道蛋白表达减少导致Ito离

子通道下调⑴是心力衰竭的重要特征。在活体实验中，注射Kv4.3转染的腺病毒

可消除大鼠动脉缩窄造成的心肌肥厚；向体外培养的新生大鼠心室肌细胞中注射携

带KV4.3通道蛋白的腺病毒，可逆转血管紧张素n所致的心肌肥厚［24］。运用心脏

超声，发现Kv4.3通道蛋白表达的心力衰竭小鼠收缩和舒张功能均有改善［25］。由

此看来,上调Kv4.3通道蛋白，将成为治疗心力衰竭和心律失常的一大靶点。目

前，受动物种类和实验条件影响，不少实验结果具有矛盾性和不确定性，关于

Kv4.3通道蛋白、CaMKII之间的分子机制以及药物、基因水平治疗上有待进一步

研究。

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