【《国外儿科临床试验的管理现状分析案例》5800字】

国外儿科临床试验的管理现状分析案例目录TOC\o"1-3"\h\u22183国外儿科临床试验的管理现状分析案例 1107921.1全球参与临床试验人群的整体情况 1129011.2美国儿科临床试验的管理现状 1191691.2.1美国参与临床试验人群的整体情况 13931.2.2美国儿科临床试验的进展情况 1251301.2.3美国儿科临床试验的管理体系 1255111.3欧盟儿科临床试验的管理现状 185761.3.1欧盟参与临床试验人群的整体情况 1234801.3.2欧盟儿科临床试验的进展情况 1250161.3.3欧盟儿科临床试验的管理体系 1168851.4日本儿科临床试验的管理现状 1230291.1.1日本参与临床试验人群的整体情况 1310991.1.2日本儿科临床试验的进展情况 1284861.1.3日本儿科临床试验的管理体系 11.1全球参与临床试验人群的整体情况图4-1全球参与临床试验人群的整体情况SEQ图_4-1_全球参与临床试验人群的整体情况\*ARABIC1根据美国数据库统计数据显示，截止2020年11月4日，全球共有354534项临床研究登记，其中包含儿童（18岁以下）的临床试验有71222项，占比20.1%；包含成人（18-64岁）的临床试验有327247项，占比92.3%（与其他年龄段有交叉部分）；包含老人（65岁以上)的临床试验有270673项，占比76.3%（见图4-1图4-1全球参与临床试验人群的整体情况SEQ图_4-1_全球参与临床试验人群的整体情况\*ARABIC1Figure4-1Theoverallsituationofpeopleparticipatinginclinicaltrialsworldwide（数据来源：数据库）1.2美国儿科临床试验的管理现状1.2.1美国参与临床试验人群的整体情况根据美国数据库统计数据显示，截止2020年11月4日，美国共有136444项临床研究登记，其中包含儿童（18岁以下）的临床试验有27275项，占比19.9%；包含成人（18-64岁）的临床试验有127281项，占比93.3%（与其他年龄段有交叉部分）；包含老人（65岁以上)的临床试验有106286项，占比77.9%（见图4-2）。图4-2美国参与临床试验人群的整体情况SEQ图_4-2_美国参与临床试验人群的整体情况\*ARABIC1Figure4-2TheOverallsituationofpeopleparticipatinginclinicaltrialsintheUnited图4-2美国参与临床试验人群的整体情况SEQ图_4-2_美国参与临床试验人群的整体情况\*ARABIC11.2.2美国儿科临床试验的进展情况从儿科临床试验的进程来看，截止2020年11月4日，美国针对18岁以下的人群进行的临床试验共计27275项，其中处于临床III期有11354项，占比为40.4%；处于临床II期有7447项，占比为26.5%；处于临床I期有6464项，占比为23.0%；处于上市后临床IV期有2838项，占比为10.1%（见图4-3）。图4-3美国儿科临床试验的进展情况SEQ图_4-3_美国儿科临床试验的进展情况\*ARABIC图4-3美国儿科临床试验的进展情况SEQ图_4-3_美国儿科临床试验的进展情况\*ARABIC1（数据来源：数据库）1.2.3美国儿科临床试验的管理体系自20世纪80年代以来，为了保障儿童用药，FDA先后采取了一系列管理措施来完善儿科药物监督管理体系的建设。在儿科临床试验的管理上，美国走在世界的前列，其相关的管理经验对改善国内儿科临床试验现状，提升儿童用药可及性具有重要的借鉴意义。（1）美国的儿科政策法规体系1977年，FDA发布了《婴幼儿药物临床评价参考指南》(theGeneralReferenceGuidelinesforClinicalEvaluationInandChildren)，用于指导儿科药物的临床研究。1979年FDA发布了《儿童药物使用说明书注释内容管理规定》（ManagementRulesontheContentsoftheNotesintheInstructionsfortheUseofMedicinesinChildren），提出建议研究者参考成人的临床试验数据，在药品说明书中补充儿科人群用药的相关内容。1994年FDA再次对上述规定进行修订，发布了《儿科药品标签使用和剂量推定最终规则》，允许企业增加儿科用药的相关内容，儿科用药研究可以参考成人用药的安全性和有效性数据。具体可分为以下两种情况：一、如果该适应证所治疗的疾病情况成人与儿童一致或相似，则仍可沿用成人的用药安全和有效性数据；二、当适应证治疗的疾病在成人和儿童之间存在明显差异时，应由企业进行独立的儿童试验，对其进行评价。同年，FDA发布了《儿科标签法》，提出企业可根据自身意愿对已上市的处方药进行调查，调查现有的数据是否符合为其已经上市的处方药标签添加有关儿童使用情况的信息。结果同样分两种情况：一、如果现有数据足够支持儿童用药方面的信息，则该企业可以通过向FDA提交“NEWDrugApplication（NDA）”补充申请的形式获得修改药物说明书的准许；二，如果它是一种尚未在儿科进行安全性和有效性测试的药物，则有必要在药品标签信息中添加“儿童无用药经验”的声明。《儿科标签法》提出允许成人人群中的有效性数据和儿科患者中的药代动力学数据、安全性数据外推至该药的儿科使用说明，但仅限于已知该药在儿科人群和成人人群中病程的发展和对药物的反应性类似，但是该规定并没有达到推动药品制造商进行附加的儿童药品临床试验的目标，自《儿科标签法》实施以来，只有少数处方性临床试验按照该法的要求完成。1997年，美国国会通过了《FDA现代化法案》(FDAMA)，从立法的角度鼓励企业开展儿科研究。它规定用于儿科药物临床试验的新药被授予6个月的专利延期。6个月的专利保护期适用于儿童药品和儿童制剂，也适用于企业内所有其他规格和用途的药品。FDAMA（section505A）中的自愿儿科专卖权条款的提出，同样基于鼓励过企业进行儿科研究的出发点。FDA通过制定添加儿科使用信息后能使儿科人群获益的药品目录，并以书面要求函发布给资助者请求开展儿科人群药物临床试验。如果制药公司在规定时间内完成FDA书面请求中列出的活性成分的临床研究，该条款将延长专利保护，给予该公司额外的6个月的市场垄断。值得一提的是，该条款所指的6个月期不仅适用于已在儿科人群中进行研究的药物，也适用于该企业的任何配方、任何剂型和任何适应症的药物。FDAMA中儿科专卖权条款的提出有效地推动了儿科药物的临床研究。2002年，美国国会通过《儿童最佳药品法案》（BPCA)。《儿童最佳药品法案》重新授权并修订了儿科独占性激励计划，对儿科独占条款做出更细致的规定。包括发放儿科研究书面申请（WrittenRequest），儿科独占保护期的授予。同时创建了新的资助儿科研究的机制（NIH优先目录），以资助那些非专利药品或者专利期外药品且其申办方或持有者拒绝自愿进行的儿科研究。2003年，国会通过了《儿童研究公平法案》（PREA），其许多规定均根据《儿科规则》制定，所以相当于替代了先前的《儿科规则》规定。PREA强制要求新药和生物制品提供儿科研究计划，某些情况下还要求已上市药物提交儿科评估。2017年，FDA发布《加速儿童治愈和平等研究法》，更新了PREA法案，以便在肿瘤药物的分子靶标与儿童癌症实质上相关的情况下FDA可要求制药企业对肿瘤药物进行儿科评估，终止对罕见癌症药物的PREA豁免。美国从1977年发布针对制药企业的指南，到颁布针对儿科标签相关的具体管理规定，直至最终上升到以《儿童最佳药品法案》和《儿童研究公平法案》为主要约束法规的立法层面，期间经历近40年的改革发展，逐步建立了一套相对完整系统的儿童用药法律保障体系。（2）美国的儿科管理机构为了保障儿童用药的安全合理，美国分别组织成立了三个专项儿科管理机构：儿科治疗办公室（PTO）、儿科评审委员会（PeRC）和儿科咨询委员会（PAC）。儿科治疗办公室是直接由美国国会授权，该委员会由美国国会直接授权，其核心任务是保障儿童用药的安全性及有效性，职责为：确保儿科临床试验设计的科学性与伦理方案的合理性、对获得儿科临床研究数据后修改的儿童用药标签进行安全性审查以及处理与国际交流相关的工作。儿科评审委员会是根据《食品药品监督管理局现代化法》成立的组织。其主要职责是:根据《儿童研究公平法》的规定，对儿科研究计划的新药申请或药物或生物制品的补充申请进行专业审查，并对儿科研究计划进行专业评审，以保证儿科临床试验安全有效的进行。儿科咨询委员会的工作主要涉及以下两个方面：一是确定与儿科治疗相关的药品或生物制品的临床试验设计分析及伦理道德，二是处理有关《儿童最佳药品法案》第3部分“药物研究科研基金”中儿童用药说明书的争议、第5部分中指定的儿童标签修改以及第17部分“不良事件报告”中具有市场独占权的药品不良事件报告。三个机构各司其职相互协作，一起为儿童用药的临床试验、安全监管提供指导和帮助。（3）美国儿科临床试验的监管模式美国对于临床试验的监管采取“宽进严出”的模式，但是FDA对于临床试验过程的质量管控非常系统化，基于风险管理的药物临床试验检查是FDA的主要考虑要点[39]。1977年，FDA设置了生物研究试验监查计划(BIMO)，对药物临床试验进行全面监督，以下为BIMO计划对临床试验进行监管的法规依据。表4-1BIMO计划对药品临床试验进行监查的法规依据SEQ表_4-1_BIMO体系对药品临床试验进行监查的法规依据\*ARABIC1Table4-1TheregulatorybasisformonitoringdrugclinicaltrialsintheBIMOprogram1.3欧盟儿科临床试验的管理现状1.3.1欧盟参与临床试验人群的整体情况根据欧盟临床试验注册中心（EUClinicalTrialsRegister）数据显示，截止2020年2月1日，共计有38185项采用EudraCT协议的临床试验登记，其中有6272项是针对18岁以下受试者进行的临床试验，占比为16.4%；包含成人的临床试验有33973项，占比为88.9%，包含老年人的临床试验有26472项，占比为69.3%（见图4-4）。图4-4欧盟地区参与临床试验人群的整体情况SEQ图_4-4_欧盟地区参与临床试验人群的整体情况\*ARABIC1图4-4欧盟地区参与临床试验人群的整体情况SEQ图_4-4_欧盟地区参与临床试验人群的整体情况\*ARABIC1（数据来源：EUClinicalTrialsRegister数据库）1.3.2欧盟儿科临床试验的进展情况从儿科临床试验的进程来看，截止2020年2月1日，欧盟针对18岁以下的人群进行的临床试验共计6272项，其中处于临床III期有2634项，占比为42%；处于临床II期有1991项，占比为29.4%；处于临床I期有658项，占比为10.5%，处于上市后临床IV期有2235项，占比为18.1%（见图4-5）。图4-5欧盟地区儿科临床试验的进展情况SEQ图_4-5_欧盟地区儿科临床试验的进展情况\*ARABIC1图4-5欧盟地区儿科临床试验的进展情况SEQ图_4-5_欧盟地区儿科临床试验的进展情况\*ARABIC1（数据来源：EUClinicalTrialsRegister数据库）1.3.3欧盟儿科临床试验的管理体系（1）欧盟的儿科政策法规体系欧洲儿童用药的研究工作较美国起步较晚、但发展迅速，目前欧盟在儿童用药监管方面发布实施的相关法律法规较为完善。欧洲于1995年成立的欧洲药品评估局（TheEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts，EMEA）在促进儿童用药发展方面起到了重要的作用。1998年，欧盟将儿科临床试验加入ICH的指导原则中。2002年，欧盟将ICH发布的部分指导原则作为欧盟相应的技术指南公布。与此同时，欧盟在参考美国已制定并实施的法律法规的基础上，提出了儿科研究计划(PediatricInvestigationPlan，PIP)、儿科药品营销权(（PediatricUseMarketingAuthorisation，PUMA)等新措施。2005年，英国医学协会、英国皇家药学会、皇家儿科和儿童健康学院以及新生儿和儿科药剂师协会联合发布了第一部《英国国家儿童处方集》。该处方涵盖18岁以下儿童和新生儿。该处方集为临床医生对儿童安全合理用药提供了一系列指导。2006年，EMA颁布了用于儿科用途的药品开发和授权的《儿科药品管理法规》（以下称该法规），代表了开发安全有效的儿童用药的重要里程碑，这也是欧盟针对儿童用药的第一个正式法规。2007年该法规在欧盟各成员国生效。该法规引入4个关键举措，分别是：①所有新化学实体在临床开发的早期阶段要求制定PIP；②在欧盟药品管理局建立了儿科药物专家委员会（PaediatricCommittee，PDCO）；③授予补充保护证书（SupplementaryProtectionCertificate，SPC），即在遵守约定的PIP的情况下开发的新药具有市场独占性；④授予已过专利期保护的药品儿科使用上市许可。（2）欧盟的儿科管理机构在2007年，欧洲药品评估局组织成立了欧盟儿科委员会（PaediatricCommittee，PDCO），为促进儿科药物临床研究提供专业咨询与建议。PDCO的具体职责包括：①征求委员会、成员国和有关方面的意见后，儿科委员会应建立儿科人群药品治疗需求清单并定期更新（在建立治疗需求清单时，应考虑到儿科人群的患病率，病症的严重性，针对儿科人群的替代疗法的可用性和适用性），以确定市场需求和研究重点，为企业提供产品管线发展方向；②评估PIP的内容，就用于儿科人群的药品有关的任何问题提供咨询，就豁免或延期提出意见，以确保开展高质量的儿科临床研究；③根据人用药品委员会（CHMP）、成员国主管当局或申请人要求，评估药品上市许可申请与相关商定的PIP是否相符，评估研究中产生的所有数据，对所申请的药品其质量、安全性、有效性发表审评意见；④发展具备专业素养的研究人员和研究中心的欧盟网络，欧盟网络用于协调儿童用药相关研究以避免不必要的重复研究和测试。（3）欧盟儿科临床试验的监管模式目前，在欧盟申请药品上市的途径有以下三个:互认审批、集中审批以及非集中审批。对于采用集中审批上市的药物，EMA的CHMP（人用药品委员会）会对该药物的临床试验项目进行现场核查，对于没有选择集中审批上市的药物，欧盟各成员国实施国家级别的检查。1.4日本儿科临床试验的管理现状1.1.1日本参与临床试验人群的整体情况图4-6日本参与临床试验人群的整体情况SEQ图_4-6_日本参与临床试验人群的整体情况\*ARABIC1根据日本国家公共卫生研究所官网数据显示，截止2020年11月4号，日本共有49396项临床试验登记，其中包含儿童（18岁以下）的临床试验有7378项，占比11.9%；包含成人（18-64岁）的临床试验有44837项，占比90.8%（与其他年龄段有交叉部分）；包含老人（65岁以上)的临床试验有15491项，占比86.9%（见图4-6图4-6日本参与临床试验人群的整体情况SEQ图_4-6_日本参与临床试验人群的整体情况\*ARABIC1Figure4-6TheoverallsituationofthepopulationparticipatinginclinicaltrialsinJapan（数据来源：日本国家公共卫生研究所）1.1.2日本儿科临床试验的进展情况从临床试验的进程来看，日本针对18岁以下的人群进行的临床试验共计7378项，其中处于临床III期的有4618项，占比为62.6%；处于临床II期的有1712项，占比为23.2%；处于临床I期的有509项，占比为6.9%；处于上市后临床IV期的有539项，占比为7.3%（见图4-7）。图4-7日本儿科临床试验的进展情况图4-7日本儿科临床试验的进展情况SEQ图_4-7_日本儿科临床试验的进展情况\*ARABIC1Figure4-7ProgressofpediatricclinicaltrialsinJapan（数据来源：日本国家公共卫生研究所）1.1.3日本儿科临床试验的管理体系（1）日本的儿科政策措施虽然日本对于儿童用药没有进行等同于美国或欧盟的立法研究，但MHLW（日本厚生劳动省）和PMDA（独立行政法人医药品医疗器械综合机构）采取了六项措施来促进儿童药物的开发。MHLW加强了在医疗需求高的地区针对未经批准的药品和不合格药品的开发计划的实施。尽管它不仅专注于儿科产品，但促进儿科药物开发是其主要目标之一。通常在批准药物后的8年内收集有关使用新的活性成分的药物的有效性和安全性的信息。MHLW允许将药物复审期限延长2年，并在