淀粉样变性肾损害诊疗指南(2025年版)

淀粉样变性肾损害诊疗指南(2025年版)淀粉样变性肾损害是系统性淀粉样变性在肾脏的主要表现，其核心病理特征为淀粉样蛋白在肾小球、肾小管间质及肾血管等部位异常沉积，导致肾功能损伤。由于不同类型淀粉样蛋白（如轻链型AL、血清淀粉样蛋白A型AA、转甲状腺素蛋白型ATTR等）的致病机制、临床表现及治疗策略差异显著，2025年版诊疗指南强调“分型精准化、诊断多模态化、治疗个体化”的核心理念，以下从分型与流行病学、临床表现、诊断路径、治疗策略及随访管理五部分展开阐述。一、分型与流行病学特征淀粉样变性肾损害的分型基于沉积的淀粉样蛋白前体物质，目前临床最常见的3类为AL型、AA型及ATTR型，占比分别约65%、15%及10%，其余类型（如遗传性纤维蛋白原A型、溶菌酶型等）合计不足10%。（一）AL型（轻链型）由克隆性浆细胞分泌的单克隆免疫球蛋白轻链（κ或λ）错误折叠沉积所致，约80%患者以肾脏受累为首发表现。好发于50岁以上人群，男性略多，与多发性骨髓瘤（MM）、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）等浆细胞病密切相关。约30%患者合并心脏、肝脏或周围神经受累，肾外表现以限制性心肌病（约20%）、巨舌（约15%）最具特征性。（二）AA型（血清淀粉样蛋白A型）由急性期反应蛋白血清淀粉样蛋白A（SAA）持续升高并沉积引起，核心病因是慢性炎症状态（如类风湿关节炎、炎症性肠病）、慢性感染（如结核、骨髓炎）或肿瘤（如霍奇金淋巴瘤）。肾受累发生率高达90%，以儿童及青年患者多见（占AA型的40%），临床表现以肾病综合征为主，约1/3患者就诊时已出现肾功能不全。（三）ATTR型（转甲状腺素蛋白型）分为野生型（wtATTR）和遗传突变型（mtATTR）。wtATTR多见于70岁以上男性（男女比约3:1），由野生型TTR蛋白随年龄增长发生构象改变沉积所致，肾脏受累率约30%，但常被心脏受累（约90%表现为射血分数保留的心力衰竭）掩盖；mtATTR由TTR基因突变（如Val122Ile、Tyr114Cys等）引起，多为常染色体显性遗传，发病年龄较早（40-60岁），除肾、心外，周围神经（约50%）及自主神经受累常见。二、临床表现与肾损害特征肾损害的临床表现与淀粉样蛋白沉积部位及程度直接相关，早期可无特异性症状，进展至中晚期时出现典型肾病综合征或肾功能不全。（一）肾脏表现1.蛋白尿：90%以上患者以蛋白尿起病，多为非选择性蛋白尿（尿蛋白电泳显示大、中分子蛋白为主），约60%表现为肾病综合征（尿蛋白＞3.5g/d，低白蛋白血症＜30g/L）。AL型患者蛋白尿程度最重（部分可达20g/d），且对ACEI/ARB类药物反应较差。2.肾功能不全：约40%患者就诊时血肌酐（Scr）＞176.8μmol/L（2mg/dl），进展速度因分型而异：AL型因肾内血管及肾小球广泛沉积，肾功能恶化最快（约30%2年内进展至ESRD）；AA型次之（5年ESRD率约40%）；ATTR型因沉积以肾小管间质为主，肾功能损伤相对缓慢（5年ESRD率约20%）。3.其他肾损害：约15%患者出现近端肾小管功能障碍（如肾性糖尿、氨基酸尿），多见于ATTR型；肾静脉血栓发生率约10%（AL型肾病综合征患者高达25%），表现为突发腰痛、血尿加重及肾功能恶化。（二）肾外表现肾外受累是系统性淀粉样变性的重要提示，需重点关注：-心脏：AL型和wtATTR型最常见，表现为劳力性呼吸困难、双下肢水肿，心脏超声可见室壁对称性增厚（＞12mm）、左心室射血分数保留但充盈受限，心肌核素显像（99mTc-DPD）对ATTR型有特异性（阳性率＞90%）。-神经：mtATTR型以周围神经感觉运动障碍（如肢体远端麻木、疼痛）及自主神经功能紊乱（如体位性低血压、便秘）为主；AL型偶见腕管综合征（正中神经受压）。-肝脏：AL型约20%出现肝大（肋下＞3cm）、碱性磷酸酶升高；AA型肝受累较少（＜5%）。-其他：AL型患者可出现巨舌（舌体增厚、言语不清）、紫癜（眼眶周围或皮肤皱褶处）；AA型常伴原发病症状（如关节肿痛、长期发热）。三、诊断路径：从疑似到分型的多模态验证诊断需遵循“临床疑诊→组织学确认→淀粉样蛋白分型→全身受累评估”的四步流程，核心目标是明确淀粉样蛋白类型以指导治疗。（一）临床疑诊线索符合以下任一情况需高度怀疑：-中老年患者（＞50岁）出现肾病综合征，伴心脏室壁增厚、肝大或周围神经病变；-慢性炎症/感染病史患者出现蛋白尿或肾功能不全；-家族史阳性（如早发心肌病、周围神经病变）的肾病患者。（二）组织学确认肾活检是确诊肾淀粉样变性的金标准。光镜下可见肾小球系膜区、毛细血管袢或肾小管基底膜无细胞性增宽，刚果红染色呈砖红色（偏振光下苹果绿双折光）；电镜下可见直径8-12nm、无分支的淀粉样纤维随机排列。需注意：约5%肾淀粉样变性患者因沉积部位局限（如肾血管）可能出现“假阴性”，建议联合皮肤（腹壁脂肪）或直肠黏膜活检（阳性率约80%）。（三）淀粉样蛋白分型传统免疫组化（κ/λ轻链、AA蛋白、TTR抗体）可鉴别部分类型，但约30%病例需依赖更精准的检测：-激光显微切割-液相色谱-串联质谱（LCM-MS）：通过分析沉积蛋白的氨基酸序列，可明确95%以上病例的分型，是2025年指南推荐的“金标准”。-基因检测：对怀疑ATTR型（尤其年轻患者或家族史阳性者）需检测TTR基因（覆盖常见突变位点如Val30Met、Val122Ile）；AL型需检测浆细胞克隆相关基因（如IGH重排、TP53突变）。（四）全身受累评估确诊后需通过多学科协作评估其他器官受累程度：-心脏：心脏MRI（T1mapping升高提示心肌淀粉样沉积）、NT-proBNP（＞3000pg/ml提示严重心脏受累）；-血液学：血清游离轻链（sFLC）检测（AL型需关注κ/λ比值异常）、骨髓活检（浆细胞比例＞10%提示AL型相关MGUS/MM）；-炎症指标：AA型需检测SAA（持续＞10mg/L提示原发病控制不佳）、C反应蛋白（CRP）；-神经：神经传导速度（NCV）检测（mtATTR型常见运动神经传导速度减慢）。四、治疗策略：基于分型的精准干预治疗目标是抑制淀粉样蛋白前体生成（病因治疗）、延缓肾损害进展（支持治疗）及管理并发症（如心衰、血栓）。（一）AL型：抑制克隆性浆细胞核心是清除异常浆细胞克隆，减少轻链分泌。推荐方案根据患者年龄、体能状态及器官受累程度分层：-一线方案（适合体能状态良好者）：达雷妥尤单抗（抗CD38单抗）联合硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）、环磷酰胺及地塞米松（D-VCD方案），完全缓解（CR）率可达65%。-次选方案（老年或合并心脏病者）：伊沙佐米（口服蛋白酶体抑制剂）联合来那度胺（免疫调节剂）及地塞米松（IRd方案），避免硼替佐米的周围神经毒性。-巩固治疗：获得非常好的部分缓解（VGPR）以上的患者，推荐自体造血干细胞移植（ASCT），可延长无进展生存期（PFS）至48个月（vs非移植组24个月）。-难治/复发患者：靶向BCMA的CAR-T细胞治疗（如idecabtagenevicleucel）或泊马度胺联合地塞米松，客观缓解率（ORR）约50%。（二）AA型：控制原发病与抑制SAA生成关键是消除慢性炎症刺激，降低SAA水平（目标＜10mg/L）：-原发病治疗：类风湿关节炎患者换用生物制剂（如托珠单抗，IL-6受体拮抗剂）；慢性感染需彻底清创或长期抗感染（如结核需规范抗痨治疗12个月以上）；肿瘤相关者需手术或放化疗。-SAA抑制治疗：对原发病控制后SAA仍持续升高者，推荐司库奇尤单抗（IL-1β抑制剂）或培塞利珠单抗（抗TNF-α），可降低SAA水平50%-70%。（三）ATTR型：稳定TTR结构或减少其生成治疗策略因分型而异：-wtATTR型：首选TTR稳定剂（他法米地，20mgqd），可延缓心脏及肾脏病变进展；合并心衰者需限盐（＜3g/d）、使用利尿剂（避免噻嗪类加重肾功能损伤），β受体阻滞剂（如卡维地洛）需谨慎（可能抑制心脏收缩）。-mtATTR型：-早期（NYHA心功能Ⅰ-Ⅱ级）：RNA干扰药物（如patisiran，靶向TTRmRNA，每3周300mg静脉输注）或反义寡核苷酸（inotersen，284mg/周皮下注射），可降低血清TTR水平80%以上；-晚期（NYHAⅢ-Ⅳ级）：心脏移植是唯一可能延长生存期的手段（5年生存率约70%），但需评估肾脏储备（Scr＞300μmol/L者术后肾功能恢复困难）。（四）肾损害的支持治疗1.蛋白尿管理：ACEI/ARB（如缬沙坦80-160mgqd）可降低尿蛋白30%-50%，但需监测Scr（2周内升高＞30%需停药）及血钾（＞5.0mmol/L需调整）；2.容量控制：肾病综合征患者需限钠（＜2g/d），利尿剂首选呋塞米（起始20-40mgqd），严重水肿可联合螺内酯（20-40mgqd）；3.肾功能保护：避免肾毒性药物（如非甾体抗炎药、造影剂），慢性肾病（CKD）3期以上患者需低蛋白饮食（0.6-0.8g/kg/d）并补充α-酮酸；4.肾脏替代治疗：ESRD患者可选择血液透析（HD）或腹膜透析（PD），AL型患者肾移植需谨慎（5年复发率约30%，仅推荐于血清单克隆蛋白转阴＞2年者）。五、随访与预后评估随访重点是监测治疗反应、器官功能变化及并发症，推荐每3-6个月评估1次。（一）治疗反应评估-AL型：以血清单克隆蛋白（M蛋白）转阴、sFLC比值正常（0.26-1.65）为血液学缓解标准；肾脏缓解需尿蛋白＜0.5g/d且Scr稳定（较基线升高＜25%）。-AA型：以SAA＜10mg/L、尿蛋白较基线下降＞50%为有效。-ATTR型：以心脏NT-proBNP下降＞30%、6分钟步行距离增加＞50米为心脏改善指标。（二）预后因素影响预后的关键因素包括：-AL型：确诊时Scr＞354μmol/L（4mg/dl）、左心室壁厚度＞15mm、sFLC差值＞180mg/L（预后不良三联征），中位生存期＜12个月；-AA型：原发病控制不佳（SAA持续＞30mg/L）、就诊时Scr＞265μmol/L（3mg/dl），5年生存率＜30%；-ATTR型：wtATTR