枫糖尿症诊疗指南(2025年版)

枫糖尿症诊疗指南(2025年版)枫糖尿症（MapleSyrupUrineDisease,MSUD）是因支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH）复合物活性缺陷导致的常染色体隐性遗传病，以支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）及其代谢产物α-酮酸蓄积为特征。患者尿液、汗液可呈枫糖或焦糖样气味，临床以急性代谢危象、神经系统损伤及发育障碍为主要表现。本指南基于最新临床研究证据及专家共识，系统阐述MSUD的诊疗关键环节，涵盖分型、诊断、急性期处理、长期管理及特殊人群干预等核心内容。一、病理生理与临床分型BCKDH复合物由E1α（BCKDHA基因编码）、E1β（BCKDHB基因编码）、E2（DBT基因编码）及E3（DLD基因编码）亚基组成，任一亚基功能缺陷均可导致酶活性降低，引发支链氨基酸（BCAA）及其α-酮酸（BCKA）蓄积。亮氨酸及其代谢产物α-酮异己酸（KIC）神经毒性最强，是导致脑水肿、神经元损伤的主要因素。根据酶活性残留水平、发病年龄及临床表现，MSUD分为五型：1.经典型（约占75%）：BCKDH活性<2%，生后3-7天发病，早期出现喂养困难、嗜睡、肌张力增高或低下、呼吸暂停，进展至昏迷、癫痫甚至死亡。2.中间型：酶活性2%-5%，生后数月至儿童期发病，无明显新生儿期症状，感染或应激时出现代谢失代偿，血亮氨酸水平通常<1000μmol/L（正常<150μmol/L）。3.间歇型：酶活性5%-20%，婴儿期后发病，平时无症状，应激（感染、手术、饥饿）诱发急性代谢危象，表现为呕吐、共济失调、意识障碍。4.硫胺素反应型：约占3%，E1α或E1β亚基突变（如p.G142S）导致酶活性对硫胺素（维生素B1）敏感，补充硫胺素（10-100mg/d）可部分恢复酶活性，临床表型介于中间型与间歇型之间。5.E3缺陷型：DLD基因突变导致，除BCKDH外，丙酮酸脱氢酶（PDH）和α-酮戊二酸脱氢酶（KGDH）活性也降低，表现为乳酸酸中毒、多系统受累，病情严重且无枫糖气味。二、临床表现与识别要点新生儿期（经典型为主）：生后2-7天出现非特异性症状，如拒乳、呕吐、嗜睡，逐渐进展为肌张力异常（增高或低下）、阵发性角弓反张、呼吸节律异常（暂停或过度换气）。约50%患儿尿液可闻及枫糖味（出生后24小时内可能不明显），未及时干预者7-10天内出现昏迷、癫痫持续状态，最终因脑水肿、脑疝死亡。儿童及成人期（非经典型为主）：-慢性症状：语言发育迟缓、运动协调障碍（如步态不稳）、学习困难，部分患者出现注意力缺陷多动障碍（ADHD）或孤独症谱系障碍。-急性危象：感染、饥饿、手术等应激状态下，血亮氨酸迅速升高（>1000μmol/L），表现为头痛、呕吐、共济失调、意识模糊，严重者出现惊厥、昏迷，易被误诊为病毒性脑炎或中毒。神经系统损伤机制：亮氨酸通过大中性氨基酸转运体（LAT1）竞争性抑制色氨酸、酪氨酸进入脑内，影响5-羟色胺、多巴胺等神经递质合成；KIC直接抑制γ-氨基丁酸（GABA）转运体，导致兴奋性毒性；高浓度BCAA还可引发脑内谷氨酰胺蓄积，导致细胞内水肿（尤其是星形胶质细胞），最终出现脑水肿及颅内压增高。三、诊断流程与关键指标临床线索：新生儿早期出现进行性神经系统症状（嗜睡→昏迷）、不明原因代谢性酸中毒；儿童期应激后反复出现共济失调、意识障碍；家族史中有不明原因新生儿死亡或类似病史。实验室检查：1.血氨基酸分析：亮氨酸（Leu）、异亮氨酸（Ile）、缬氨酸（Val）显著升高（Leu通常>1000μmol/L，经典型可达2000-5000μmol/L），Leu/Ile比值>3（正常约1.5）。2.尿有机酸分析：检测2-酮异己酸（KIC，亮氨酸代谢产物）、2-酮-3-甲基戊酸（KMV，异亮氨酸代谢产物）及2-酮异戊酸（KIV，缬氨酸代谢产物），气相色谱-质谱（GC-MS）或串联质谱（LC-MS/MS）可明确。3.酶活性检测：皮肤成纤维细胞或淋巴细胞中BCKDH活性测定为金标准，经典型活性<2%，中间型2%-5%，间歇型5%-20%。4.基因检测：对BCKDHA、BCKDHB、DBT、DLD基因进行测序，明确致病突变（如BCKDHAc.1306G>Ap.Ala436Thr为经典型常见突变）。鉴别诊断：需与尿素循环障碍（高氨血症为主，无BCAA升高）、丙酸血症（丙酸及甲基丙二酸升高）、病毒性脑炎（脑脊液异常，无代谢紊乱）等区分。四、急性期处理：挽救生命的关键急性期目标为快速降低血亮氨酸水平（<1000μmol/L），纠正代谢紊乱，防止脑水肿及不可逆神经损伤。1.终止外源性BCAA摄入立即停止普通奶粉或饮食，予无BCAA特殊配方（如Maxamaid®、Ketonex®）或静脉输注葡萄糖（10%-12.5%葡萄糖，速率8-10mg/kg/min），维持血糖5-8mmol/L，抑制肌肉分解代谢。2.促进BCAA代谢与清除-胰岛素辅助治疗：胰岛素（0.05-0.1U/kg/h持续输注）可促进BCAA进入肌肉细胞，降低血浓度，需同时监测血糖（每小时1次），避免低血糖。-血液净化：血亮氨酸>1500μmol/L或出现意识障碍、惊厥时，需紧急血液净化（首选连续性血液滤过，CVVH；无设备时腹膜透析）。目标：24小时内将Leu降至<1000μmol/L，48小时内<600μmol/L。3.纠正代谢性酸中毒与电解质紊乱血气分析示pH<7.2时，予碳酸氢钠（1-2mmol/kg）静脉输注，维持BE>-10mmol/L；监测血钾（高分解状态可能导致高钾血症），必要时予胰岛素+葡萄糖或钙剂拮抗。4.脑水肿管理出现意识障碍、瞳孔不等大或呼吸抑制时，考虑脑水肿。抬高头位30°，甘露醇（0.25-0.5g/kg每4-6小时）或高渗盐水（3%NaCl5-10ml/kg）降低颅内压，避免过度通气（PaCO2维持35-40mmHg）。五、长期管理：预防复发与神经保护1.饮食治疗：核心干预措施-特殊配方选择：采用低BCAA配方（亮氨酸含量约20-40mg/kg/d，异亮氨酸10-20mg/kg/d，缬氨酸10-20mg/kg/d），满足蛋白质需求（婴儿1.5-3g/kg/d，儿童1-2g/kg/d），剩余蛋白质由天然食物补充（需严格计算BCAA含量，如大米、土豆BCAA含量低）。-血氨基酸监测：稳定期每2-4周检测1次，目标：婴儿Leu100-300μmol/L，儿童150-400μmol/L，Ile+Val200-600μmol/L。Leu>400μmol/L需调整饮食或短期使用无BCAA配方。-应激期调整：感染或手术前3天，增加无BCAA配方比例（占总蛋白50%-70%），保证热量（120-150kcal/kg/d），必要时静脉输注葡萄糖（5-10mg/kg/min）。2.硫胺素治疗对硫胺素反应型患者，予硫胺素10-100mg/d口服（需基因检测确认突变类型），每3个月评估血氨基酸水平，若Leu降低>30%则继续使用，无效者调整饮食。3.肝移植：根治性选择经典型或反复代谢危象（每年≥2次）患者，建议2岁前实施肝移植（活体肝移植优先）。移植后BCKDH活性恢复至正常的30%-50%，可耐受正常饮食（BCAA摄入40-60mg/kg/d），血Leu维持正常范围（<150μmol/L），神经发育显著改善。术后需长期免疫抑制（他克莫司+吗替麦考酚酯），监测肝功能及排斥反应。4.神经功能支持-发育评估：每3-6个月进行贝利量表（Bayley）或韦氏量表（Wechsler）评估，早期发现运动、语言落后，予物理治疗（PT）、作业治疗（OT）及语言训练。-癫痫管理：约30%患者合并癫痫（局灶性或全面性发作），首选左乙拉西坦（5-30mg/kg/d）或丙戊酸钠（需监测血氨，避免加重高氨血症），避免使用苯巴比妥（可能诱发昏迷）。六、特殊人群管理妊娠期MSUD患者：妊娠前3个月需严格控制血Leu（<300μmol/L），避免胎儿神经管畸形；孕中晚期因胎儿需求增加，BCAA摄入需增至60-80mg/kg/d，每2周检测血氨基酸（目标Leu200-400μmol/L）。分娩时予静脉葡萄糖（5%葡萄糖5-7ml/kg/h），预防应激性代谢危象。新生儿筛查：串联质谱检测干血滤纸片中亮氨酸+异亮氨酸（Leu+Ile），初筛阳性（>300μmol/L）需立即召回，检测血氨基酸谱及基因确诊。早期干预（生后72小时内开始饮食治疗）可显著降低智力障碍发生率（从80%降至20%以下）。七、随访与监测建立多学科随访团队（遗传代谢科、营养科、神经科、心理科），随访内容包括：-生化指标：血氨基酸（Leu、Ile、Val）、血氨、乳酸（E3缺陷型需监测）每2-4周1次，稳定后每3个月1次。-生长发育：身高、体重、头围（Z评分）每月记录，偏离正常（Z<-2）需调整热量摄入。-神经心理：每年进行智力测试（如韦氏儿童智力量表）、行为评估（如Achenbach儿童行为量表），早期干预发育迟缓或心理问题。-肝移植术后：监测他克莫司血药浓度（目标5-1