多发性骨髓瘤肾损害诊疗指南(2025年版)

多发性骨髓瘤肾损害诊疗指南(2025年版)多发性骨髓瘤肾损害（multiplemyelomakidneydisease,MMKD）是多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）最常见的并发症之一，约50%初诊MM患者合并肾损害，是导致患者死亡的重要危险因素。其核心病理机制与单克隆免疫球蛋白轻链（monoclonalfreelightchain,MFLC）的肾毒性密切相关，同时涉及高钙血症、高尿酸血症、肾淀粉样变等多因素协同作用。规范诊疗需整合血液学与肾脏病学视角，强调早期识别、分层干预及多学科协作。一、发病机制与病理特征MMKD的核心致病环节是MFLC对肾脏的直接毒性作用。正常生理状态下，轻链由肾小球自由滤过，95%以上在近端肾小管通过受体介导的胞吞作用被重吸收并降解。当MM患者MFLC生成量超过近端肾小管重吸收能力（约30-50mg/d），未被重吸收的轻链进入远端肾小管，与Tamm-Horsfall蛋白（THP）结合形成嗜酸性管型，阻塞肾小管并引发周围炎症反应（管型肾病，castnephropathy,CN），占MMKD的70%-80%。轻链的肾毒性还体现在对近端肾小管上皮细胞的直接损伤：MFLC通过激活NLRP3炎症小体诱导细胞焦亡，抑制溶酶体功能导致细胞内蛋白堆积，同时干扰线粒体能量代谢，最终引发肾小管萎缩和间质纤维化。此外，部分患者轻链可沉积于肾小球基底膜（AL型淀粉样变）、肾小管基底膜（轻链沉积病，lightchaindepositiondisease,LCDD）或肾血管，分别表现为肾病综合征、范可尼综合征或肾缺血。其他协同致病因素包括：①高钙血症（血钙＞2.75mmol/L）通过增加肾小管钙盐沉积、抑制ADH介导的水重吸收（肾性尿崩）及直接损伤肾小管上皮细胞；②高尿酸血症（尿酸＞420μmol/L）因MM细胞快速增殖及化疗后肿瘤溶解，尿酸结晶沉积于远端肾小管和集合管；③肾前性因素（脱水、感染、使用NSAIDs）导致肾灌注不足；④肾毒性药物（造影剂、氨基糖苷类抗生素、铂类化疗药）加重损伤。二、临床表现与评估MMKD的临床表现缺乏特异性，早期可仅表现为尿浓缩功能障碍（夜尿增多、低比重尿）或近端肾小管功能异常（肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿，即范可尼综合征）。进展期出现血肌酐升高（Scr＞176.8μmol/L）、eGFR下降（＜60ml/min/1.73m²），部分患者以肾病综合征（尿蛋白＞3.5g/d，低白蛋白血症）或急性肾损伤（AKI，48小时内Scr升高≥26.5μmol/L或eGFR下降≥25%）为首发表现。关键评估指标包括：1.尿液检查：尿蛋白定量（UPCR）多为0.5-3.5g/d（以轻链为主，白蛋白占比＜30%），尿免疫固定电泳（IFE）可检测单克隆轻链（κ或λ型），尿轻链定量（uFLC）＞100mg/d提示MFLC负荷过重；尿沉渣可见管型（宽幅管型提示慢性肾小管损伤）。2.血液检查：血清游离轻链（sFLC）比值（κ/λ或λ/κ）异常（正常1.35-0.26）是MM诊断的核心指标，sFLC差值（|κ-λ|）＞100mg/L提示高肿瘤负荷；血钙、血尿酸、血β2微球蛋白（β2-MG）升高反映疾病活动度。3.肾功能评估：采用CKD-EPI公式计算eGFR，注意校正年龄、性别及种族因素；对于AKI患者，需结合尿量变化（6小时尿量＜0.5ml/kg）按KDIGO标准分期。4.影像学检查：肾脏超声多表现为体积正常或增大，皮髓质分界不清，髓质回声增强；CT/MRI可鉴别肾后性梗阻（如腹膜后淋巴结肿大压迫输尿管）或肾淀粉样变（肾体积增大伴信号异常）。5.肾活检：是确诊MMKD的金标准，适用于：①尿蛋白＞1g/d且以白蛋白为主（需排除合并肾小球肾炎）；②肾功能快速恶化但MFLC负荷低；③疑似AL型淀粉样变（刚果红染色阳性，偏振光下呈苹果绿双折光）或LCDD（免疫荧光显示κ/λ轻链沿肾小管基底膜线性沉积）。光镜下CN特征为远端肾小管管腔内嗜酸性refractile管型，周围可见多核巨细胞反应；电镜下可见轻链呈非淀粉样细纤维（直径12-24nm）沉积。三、诊断标准与鉴别诊断MMKD的诊断需同时满足MM诊断（IMWG2023标准）及肾损害标准：-MM诊断：①骨髓单克隆浆细胞≥10%或组织活检证实浆细胞瘤；②血清/尿存在M蛋白（IFE阳性）或sFLC比值异常（≥8或≤0.125）；③至少1项CRAB标准（高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病）或SLiM标准（浆细胞克隆≥60%、sFLC比值≥100、MRI≥1处5mm以上局灶病灶）。-肾损害标准：①Scr＞133μmol/L（≥1.5mg/dl）或eGFR＜60ml/min/1.73m²；②尿蛋白异常（uFLC＞100mg/d或UPCR＞0.5g/d且以轻链为主）；③肾小管功能障碍（范可尼综合征或肾性尿崩）。需与以下疾病鉴别：-糖尿病肾病：多有长期糖尿病史，尿蛋白以白蛋白为主，眼底可见糖尿病视网膜病变。-高血压肾损害：高血压病史＞5年，尿蛋白＜1g/d，伴左心室肥厚或视网膜动脉硬化。-慢性肾小球肾炎：多有血尿、管型尿，肾活检显示肾小球增生或硬化，无轻链相关沉积。-药物性肾损伤：有明确肾毒性药物暴露史（如马兜铃酸、造影剂），停药后肾功能部分恢复。四、治疗策略MMKD的治疗目标是快速降低MFLC负荷以减轻肾损伤，同时纠正可逆性致病因素，延缓CKD进展。治疗方案需根据肾损害程度（AKI/CKD）、MM危险分层（R-ISS分期）及患者体能状态（ECOG评分）制定。（一）支持治疗1.容量管理：维持足够尿量（1.5-2L/d）以减少轻链管型形成，避免脱水（需评估患者是否存在多尿/夜尿导致的隐性失水）。AKI少尿期需限制入量（前一日尿量+500ml），避免容量超负荷。2.纠正高钙血症：目标血钙＜2.5mmol/L。首先静脉补液（0.9%氯化钠3-4L/d），联合双膦酸盐（唑来膦酸4mgivq4w，肾功能不全者减量至2mg）或地诺单抗（120mgscq4w，无需调整剂量）。严重高钙（＞3.5mmol/L）或伴意识障碍时，可予降钙素（4IU/kgscq12h）。3.控制高尿酸血症：尿酸＞420μmol/L时予别嘌醇（起始100mg/d，eGFR＜30ml/min时减至50mg/d）或非布司他（20mg/d，eGFR＜30ml/min时慎用）。AKI或化疗前48小时推荐拉布立酶（0.2mg/kgivqd，最多5天），尤其适用于肿瘤负荷高者（sFLC差值＞500mg/L）。4.碱化尿液：口服碳酸氢钠（1-3gtid）维持尿pH6.5-7.0，促进尿酸和轻链溶解，但需警惕代谢性碱中毒及容量过负荷（CKD3期以上患者慎用）。5.避免肾毒性因素：禁用造影剂（除非必要）、NSAIDs、氨基糖苷类抗生素；慎用ACEI/ARB（血肌酐升高＞30%时需停用）；化疗前评估药物肾毒性（如来那度胺经肾排泄，eGFR＜30ml/min时剂量减半）。（二）抗骨髓瘤治疗快速降低MFLC水平是改善肾功能的关键，需尽早启动有效抗骨髓瘤治疗（确诊后48-72小时内）。治疗方案选择需结合患者是否适合自体造血干细胞移植（ASCT）及肾功能状态：1.适合ASCT患者（年龄＜65岁或体能状态良好）：-诱导方案：优先选择含蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）的三药联合方案，如VRd（硼替佐米1.3mg/m²d1,4,8,11；来那度胺25mgd1-14；地塞米松40mgd1,8,11,18，每21天1疗程）。硼替佐米经肾排泄少（约10%），肾功能不全无需调整剂量；来那度胺在eGFR30-60ml/min时剂量减至15mg，eGFR＜30ml/min时减至10mg（透析患者无需调整，透析后给药）。-高危患者（如t(4;14)、del(17p)）推荐联合CD38单抗（达雷妥尤单抗16mg/kgivd1,8,15,22，第1-2疗程；之后d1,15，每28天1疗程），如DRd方案，可快速降低sFLC差值（目标治疗后第30天sFLC差值下降≥90%）。2.不适合ASCT患者（年龄＞75岁或合并严重并发症）：-首选VRd或IRD（伊沙佐米4mgd1,8,15；来那度胺25mgd1-21；地塞米松40mgd1,8,15,22，每28天1疗程）。伊沙佐米为口服PI，肾排泄率＜20%，肾功能不全无需调整剂量。-合并心功能不全者避免使用卡非佐米（有明确心血管毒性），可选择硼替佐米皮下注射（减少周围神经病变风险）。3.复发/难治性MM（RRMM）：-经治未使用CD38单抗者，推荐达雷妥尤单抗联合PI/IMiD（如D-VMP：达雷妥尤单抗+硼替佐米+美法仑+泼尼松）。-对PI和IMiD双耐药者，选择BCMA靶向治疗（如ciltacabtageneautoleucel，CAR-T细胞治疗；或teclistamab，双特异性抗体）。BCMACAR-T在MMKD患者中需注意细胞因子释放综合征（CRS）的液体管理，避免加重AKI。-肾功能衰竭（eGFR＜15ml/min）患者，CD38单抗无需调整剂量（达雷妥尤单抗主要经蛋白酶降解），PI和IMiD需根据药物代谢特点调整（如泊马度胺在eGFR＜30ml/min时剂量减至1mg/d）。（三）肾脏替代治疗（RRT）1.AKI患者：出现以下情况需紧急RRT：①高钾血症（血钾＞6.5mmol/L）；②严重代谢性酸中毒（pH＜7.15）；③容量超负荷（利尿剂抵抗性肺水肿）；④尿毒症脑病或心包炎。优先选择连续性肾脏替代治疗（CRRT），因其血流动力学稳定，可缓慢清除MFLC（清除率约10-20ml/min），同时维持水电解质平衡。间断血液透析（IHD）需注意避免低血压（建议采用碳酸氢盐透析，血流速≤200ml/min）。2.CKD患者：eGFR＜15ml/min或出现尿毒症症状时启动维持性透析（血液透析或腹膜透析）。腹膜透析对血流动力学影响小，更适合合并心血管疾病者，但需注意腹透液中的葡萄糖可能加重高血糖（糖尿病患者慎用）。透析患者仍可接受ASCT（需控制MM达部分缓解以上），移植后肾功能可能部分恢复（约30%患者脱离透析）。五、监测与随访治疗期间需动态监测以下指标以评估疗效及肾损伤进展：-血液学指标：每2-4周检测sFLC（目标完全缓解为sFLC比值正常且尿IFE阴性）、β2-MG（反映肿瘤负荷）、血钙、血尿酸。-肾功能指标：每周检测Scr、eGFR，每2周检测UPCR和uFLC（目标uFLC＜100mg/d）。AKI患者需记录尿量变化，评估是否进入多尿期（尿量＞2L/d提示肾小管再生）。-影像学：每3个月复查肾脏超声，监测肾体积及皮质厚度变化；怀疑淀粉样变时可行腹部脂肪垫活检（阳性率约80%）。-肾活检患者：治疗6个月后若肾功能无改善，需重复肾活检评估间质纤维化程度（肾小管间质纤维化＞50%提示肾功能不可逆）。完全缓解（CR）后随访频率为每3个月1次（持续2年），之后每6个月1次。重点关注：①MM复发（sFLC比值异常或出现新骨病）；②CKD进展（eGFR每年下降＞5ml/min/1.73m²需调整治疗）；③透析相关并发症（如肾性骨病、心血管事件）。六、特殊人群管理1.老年患者（＞75岁）：常合并多器官功能减退，需评估治疗耐受性（如用修订版HCT-CI评分）。优先选择口服方案（如IRD），减少静脉给药；硼替佐米皮下注射（降低周围神经病变风险）；地塞米松减量（20mg/周）以减少感染和骨质疏松风险。2.糖尿病患者：需严格控制血糖（HbA1c＜7.0%），避免使用造影剂（如必须，需充分水化并停用二甲双胍48小时）。尿蛋白监测需同时检测uFLC和尿白蛋白（排除糖尿病肾病叠加MMKD）。3.合并心血管疾病患者：卡非佐米需避免（心功能不全者禁用），硼替佐米需监测QT间期（避免与抗心律失常药联用）；达雷妥尤单抗可能引起输液反应（预处理予激