儿童白血病2025年CSCO指南

儿童白血病2025年CSCO指南儿童白血病作为儿童时期最常见的恶性肿瘤，其诊疗规范的更新始终围绕精准分层、个体化治疗及全程管理展开。2025年CSCO儿童白血病诊疗指南（以下简称“指南”）在循证医学证据基础上，结合国内外最新临床研究进展及中国儿童人群特点，对急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）及特殊类型白血病的诊断、危险分层、治疗策略及支持治疗等核心环节进行了系统性修订，重点强化分子生物学检测的精准应用、微小残留病（MRD）监测的全程指导作用，以及多学科协作下的长期生存质量保障。一、诊断标准与分型体系指南强调，儿童白血病的诊断需严格遵循“形态学（M）-免疫学（I）-细胞遗传学（C）-分子生物学（M）”的MICM综合分型原则，其中分子生物学检测的覆盖范围及深度显著扩展。1.形态学与免疫学诊断骨髓细胞形态学检查仍为基础，要求原始细胞比例≥20%（ALL）或≥20%（AML，非M3型），同时需结合流式细胞术（FCM）进行免疫表型分析。ALL免疫分型需明确B系（CD19、CD79a、CD22阳性）或T系（CD3、CD7、CD5阳性），并检测髓系相关抗原（如CD13、CD33）以排除混合表型急性白血病（MPAL）。AML免疫分型需关注CD34、HLA-DR表达（提示分化程度），M3型（急性早幼粒细胞白血病）需检测CD117、CD33强阳性及CD34、HLA-DR阴性的特征性表型。2.细胞遗传学与分子生物学检测细胞遗传学检测（染色体核型分析、FISH）及二代测序（NGS）技术被列为必需项目。ALL中，BCR-ABL1融合基因（Ph+）、KMT2A（MLL）重排（如t(4;11)）、iAMP21（21号染色体扩增）、PH-like（BCR-ABL1样）分子亚型（涉及CRLF2、JAK-STAT通路突变等）被明确为高危标志物；AML中，FLT3-ITD（内部串联重复）高拷贝（等位基因比值≥0.5）、NPM1突变伴FLT3-ITD阴性为预后良好组，而TP53突变、复杂核型（≥3种染色体异常）、RUNX1突变等被归入高危组。M3型需检测PML-RARA融合基因（包括长型、短型及变异型），以指导靶向治疗选择。二、危险分层体系的优化指南基于“治疗前特征+早期治疗反应”的动态分层模式，将危险度分为低危（LR）、中危（IR）、高危（HR）三组，其中MRD检测结果成为分层的核心依据。1.治疗前分层因素ALL的治疗前高危因素包括：年龄＜1岁或＞10岁、初诊白细胞计数（WBC）＞50×10⁹/L（B-ALL）或＞100×10⁹/L（T-ALL）、CNS白血病（CSF中发现原始细胞）、睾丸浸润、高危细胞遗传学/分子异常（如Ph+、KMT2A重排、iAMP21、PH-like）；AML的高危因素包括：WBC＞100×10⁹/L、FLT3-ITD高拷贝、TP53突变、治疗前器官浸润（如肝脾显著肿大）等。2.早期治疗反应评估诱导治疗第15天骨髓原始细胞比例（B-ALL：＜5%为早期反应良好，≥5%为反应不良）、诱导治疗第33天骨髓MRD水平（采用多参数流式细胞术或NGS检测，阈值设定为1×10⁻⁴）是调整危险分层的关键指标。例如，B-ALL患儿若治疗前为中危，但第33天MRD≥1×10⁻⁴，则需升级为高危组；反之，部分高危患儿若早期MRD快速转阴，可降为中危组。三、个体化治疗策略的核心调整（一）急性淋巴细胞白血病（ALL）1.诱导缓解治疗B-ALL仍以VDLP方案（长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶+泼尼松）为基础，但根据危险分层调整药物剂量及种类：低危组采用标准剂量左旋门冬酰胺酶（6000U/m²，每周3次）；中高危组换用培门冬酶（2500U/m²，每2周1次）以提高疗效并减少过敏反应；Ph+ALL需联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI），首选第二代TKI（如达沙替尼，30mg/m²，每日1次），替代伊马替尼以提高分子缓解率。T-ALL诱导方案强化蒽环类药物（如去甲氧柔红霉素8-10mg/m²，第1-3天）及环磷酰胺（500mg/m²，第1天）的应用，以覆盖T系细胞的高增殖活性。2.巩固治疗低危B-ALL采用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX，3g/m²）联合6-巯基嘌呤（6-MP）；中高危组则交替使用HD-MTX（5g/m²）、大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C，2g/m²×4次）及依托泊苷+阿糖胞苷（VP16+Ara-C）方案，每疗程间隔28天。Ph+ALL巩固期持续联合TKI，直至造血干细胞移植（HSCT）或维持治疗阶段。T-ALL巩固治疗强调多药联合，推荐环磷酰胺+阿糖胞苷+6-硫鸟嘌呤（CAT方案）序贯HD-Ara-C，以减少髓外复发。3.维持治疗与MRD监测维持治疗标准方案为6-MP（50mg/m²，每日1次）+MTX（20-30mg/m²，每周1次），持续2.5-3年（男孩3年，女孩2.5年）。中高危组需定期检测外周血MRD（每3个月1次），若MRD≥1×10⁻⁴，需加用长春新碱+泼尼松（Vp小强化）或换用贝林妥欧单抗（双特异性T细胞衔接器，45μg/m²/d，持续静脉输注28天）。Ph+ALL维持期TKI需持续至停药前，停药标准为持续分子学缓解（BCR-ABL1转录本≤0.01%IS）≥2年。4.造血干细胞移植（HSCT）指征指南明确HSCT为高危ALL的挽救性治疗手段，指征包括：①诱导治疗第33天MRD≥1×10⁻³；②巩固治疗后MRD持续阳性；③首次复发（尤其是早期复发或多药耐药型）；④Ph+ALL（无论MRD状态，推荐异基因HSCT）。供者选择优先同胞全相合，次选单倍体相合或无关供者（HLA10/10相合），预处理方案推荐白消安+环磷酰胺（BuCy）或全身照射（TBI）联合依托泊苷（VP16）。（二）急性髓系白血病（AML）1.诱导缓解治疗非M3型AML首选IA方案（去甲氧柔红霉素8-10mg/m²，第1-3天；阿糖胞苷100mg/m²，持续静脉输注，第1-7天），高危组（如FLT3-ITD高拷贝）联合FLT3抑制剂（吉瑞替尼，120mg/d，第8天起）；低危组（如NPM1突变伴FLT3-ITD阴性）可单用IA方案。M3型（APL）采用全反式维甲酸（ATRA，25mg/m²/d）联合砷剂（亚砷酸0.16mg/kg/d）双诱导，取消蒽环类药物的常规使用（仅用于合并WBC＞10×10⁹/L的高危APL），以降低分化综合征风险。2.缓解后治疗低危AML（如NPM1突变伴FLT3-ITD阴性、CBF重排）接受3-4疗程HD-Ara-C（3g/m²，每12小时1次，第1、3、5天）；中危组（如正常核型伴NPM1野生型、CEBPA双等位基因突变）推荐HD-Ara-C联合靶向药物（如IDH1/2抑制剂艾伏尼布/恩西地平）；高危组（如FLT3-ITD高拷贝、TP53突变）直接进入异基因HSCT。M3型缓解后采用ATRA（15天/疗程）+砷剂（28天/疗程）交替维持2年，无需HSCT（仅复发患者考虑）。3.复发/难治AML的治疗复发AML优先检测分子突变谱（如FLT3、IDH、NPM1），选择靶向药物联合化疗：FLT3突变者用吉瑞替尼+小剂量阿糖胞苷；IDH1/2突变者用艾伏尼布/恩西地平+地西他滨；TP53突变者推荐临床试验（如MDM2抑制剂）。CAR-NK细胞治疗（针对CD33或CD123靶点）被纳入二线推荐，尤其适用于无法耐受强化疗的患儿。四、支持治疗与全程管理1.感染预防与治疗化疗期间中性粒细胞缺乏（ANC＜0.5×10⁹/L）患儿需入住层流病房，口服复方磺胺甲噁唑预防卡氏肺孢子虫感染（2次/周）。发热伴中性粒细胞缺乏（FN）时，初始经验性抗感染选择广谱β-内酰胺类（如美罗培南），若2-3天无效，加用抗真菌药物（如泊沙康唑或米卡芬净）。CMV/EBVDNA血症阳性者，予更昔洛韦或膦甲酸钠preemptive治疗（病毒载量＞1000拷贝/mL）。2.化疗相关毒性管理门冬酰胺酶相关毒性（胰腺炎、凝血功能异常）需监测血淀粉酶、纤维蛋白原，若纤维蛋白原＜1g/L，输注冷沉淀；蒽环类心脏毒性通过超声心动图监测左室射血分数（LVEF），累积剂量限制为柔红霉素300mg/m²、去甲氧柔红霉素100mg/m²；HD-MTX需常规亚叶酸钙解救，监测血药浓度（24小时＜10μmol/L，48小时＜1μmol/L），必要时予血液灌流。3.营养与心理支持儿童处于生长发育关键期，需通过营养风险筛查（如STRONGkids量表）制定个体化饮食方案，体重丢失＞5%时予肠内/肠外营养支持。心理干预纳入常规诊疗，通过游戏治疗、家庭教育缓解患儿及家长的焦虑，青少年患者可参与同伴支持小组。4.长期随访与生存质量完成治疗后2年内每3个月随访1次，内容包括：血常规、肝肾功能、甲状腺功能（监测蒽环类/放疗影响）、骨密度（评估糖皮质激素副作用）、神经认知功能（尤其HD-MTX治疗者）。MRD监测持续至停药后5年，复发高峰集中在停药后2年内。对存活5年以上的患儿，需关注第二肿瘤风险（如AML治疗后骨髓增生异常综合征），定期行全基因组测序筛查。五、特殊类型白血病的处理1.婴儿白血病（＜1岁）以KMT2A重排（如t(4;11)）为主，化疗耐受性差，诱导方案降低蒽环类剂量（柔红霉素20mg/m²，第1、3天），联合地塞米松（6mg/m²/d）以提高中枢渗透。MRD阳性者尽早行HSCT，供者优先脐带血（降低移植物抗宿主病风险）。2.慢性髓系白血病（CML）儿童CML以慢性期为主，首选第二代TKI（尼洛替尼，230mg