儿童淋巴管肌瘤病诊疗指南(2025年版)

儿童淋巴管肌瘤病诊疗指南(2025年版)儿童淋巴管肌瘤病（Lymphangioleiomyomatosis，LAM）是一种罕见的、以淋巴管和血管平滑肌异常增生为特征的系统性疾病，主要累及肺、胸腹腔淋巴管及肾脏等器官。因儿童发病率极低（<1/100万），且临床表现与成人存在差异，易被误诊或漏诊，需结合多学科诊疗（MDT）模式制定个体化方案。以下从流行病学特征、病理机制、临床表现、诊断标准、治疗策略及随访管理等核心环节展开阐述。一、流行病学与病理机制儿童LAM占所有LAM病例的比例不足5%，发病年龄多集中于5-15岁，女性患儿占比约80%（成人LAM女性占比>99%），提示儿童病例可能存在不同的性别易感性机制。约30%的儿童LAM合并结节性硬化症（TuberousSclerosisComplex，TSC），高于成人LAM的20%，提示TSC相关基因（TSC1/TSC2）突变可能在儿童发病中起更关键作用。未合并TSC的儿童LAM（散发性LAM）中，约15%可检测到TSC2基因体细胞突变，仅1%检测到TSC1突变，提示TSC2突变是主要致病因素。病理机制核心为mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路异常激活。TSC1/TSC2蛋白复合体通过抑制小G蛋白Rheb，负调控mTORC1活性。当TSC1或TSC2基因突变时，mTORC1持续激活，导致平滑肌细胞异常增殖、迁移，并分泌VEGF-D（血管内皮生长因子D）等促淋巴管生成因子，引发肺实质囊性变、淋巴管扩张及乳糜积液。儿童LAM的肺组织病理可见特征性的梭形或上皮样平滑肌细胞（LAM细胞）围绕细支气管、血管和淋巴管生长，破坏肺结构，形成直径0.1-2cm的薄壁囊肿；胸腹腔淋巴管受累时表现为淋巴管扩张、乳糜池梗阻及乳糜液漏出；肾脏受累则出现血管平滑肌脂肪瘤（Angiomyolipoma，AML），多为双侧、多发。二、临床表现与分型儿童LAM临床表现多样，可隐匿起病或急性发作，按受累器官分为以下亚型，实际病例常为多系统受累：（一）呼吸系统受累（90%以上患儿）1.慢性症状：以活动后气促最常见（75%），多呈进行性加重；咳嗽（50%）多为干咳，合并感染时咳白色黏痰；部分患儿出现胸痛（30%），与胸膜受累或小气道痉挛相关。2.急性事件：自发性气胸（40%）为最常见急症，表现为突发剧烈胸痛、呼吸困难，患侧呼吸音减弱；乳糜胸（30%）因胸导管或纵隔淋巴管破裂导致，胸腔积液呈乳白色，甘油三酯水平>1.24mmol/L（乳糜试验阳性）；肺囊肿感染（15%）可出现发热、咳脓痰，影像学提示囊肿内液平。3.肺功能异常：早期以阻塞性通气功能障碍为主（FEV1/FVC<70%），随病情进展出现混合性通气障碍及弥散功能下降（DLCO<80%预计值）。（二）胸腹腔淋巴管受累（60%-70%）1.乳糜腹（25%）：表现为腹胀、腹痛，腹部超声或CT可见腹腔积液，穿刺液乳糜试验阳性；严重者因蛋白丢失导致低蛋白血症、水肿。2.腹膜后淋巴管扩张（15%）：影像学显示腹膜后多发囊性包块，可压迫输尿管引起肾积水。3.盆腔淋巴管受累（10%）：女孩可出现外阴或下肢淋巴水肿，男孩偶见阴囊肿胀。（三）肾脏受累（40%-50%）以AML最常见，多无临床症状，仅通过超声或CT发现；当AML直径>4cm时，存在破裂出血风险（5%-10%），表现为突发腰痛、血尿、血压下降；部分患儿合并肾功能异常（血肌酐升高、蛋白尿），与AML压迫肾实质或肾血管有关。（四）其他系统受累约10%患儿出现中枢神经系统表现，如癫痫（多与合并TSC相关）、认知发育迟缓；皮肤受累可见TSC特征性皮损（面部血管纤维瘤、鲨革斑），但散发性LAM患儿罕见。三、诊断标准与评估流程儿童LAM诊断需结合临床表现、影像学、病理及基因检测，遵循“分层验证”原则：（一）临床疑诊标准（满足1项即可）-儿童（<18岁）出现不明原因进行性呼吸困难、反复气胸或乳糜胸；-影像学提示双肺弥漫性薄壁囊肿（高分辨率CT，HRCT）；-合并TSC或家族中有TSC/LAM患者；-肾脏超声或CT发现AML（尤其双侧多发）。（二）确诊标准（满足以下任意1项）1.组织病理学证据：肺、淋巴结或腹膜后组织活检见典型LAM细胞（HMB-45阳性，SMA阳性，雌激素受体/孕激素受体可阳性），且排除其他间质性肺疾病（如朗格汉斯细胞组织细胞增生症、肺淋巴管扩张症）。2.基因检测阳性：外周血或病变组织检测到TSC1/TSC2致病性突变（包括胚系或体细胞突变）。3.临床-影像-生物标志物组合：符合疑诊标准+血清VEGF-D>800pg/mL（ELISA法）+HRCT显示双肺弥漫性囊肿（上中肺野为主，直径<1cm）。（三）评估流程1.初始评估：-症状采集：重点记录呼吸困难程度（采用mMRC评分）、气胸/乳糜胸发作频率、生长发育情况（身高/体重Z评分）；-影像学检查：胸部HRCT（层厚1mm，肺窗窗宽1600-2000HU，窗位-600--800HU）是核心，需描述囊肿分布（弥漫性/局限性）、大小及肺密度；腹部增强CT/MRI评估肾脏AML（测量最大直径）及腹膜后淋巴管；-实验室检查：血清VEGF-D检测（需使用标准化试剂盒）、乳糜积液检测（甘油三酯、胆固醇水平，排除假性乳糜）、肺功能（包括通气功能、弥散功能、残气量）；-基因检测：所有患儿需检测TSC1/TSC2基因（外周血+病变组织，如条件允许）。2.鉴别诊断：-肺淋巴管扩张症（PLD）：多见于婴儿，HRCT显示小叶间隔增厚、磨玻璃影，无囊肿；-朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）：囊肿多位于上肺，伴结节，CD1a染色阳性；-先天性肺气道畸形（CPAM）：囊肿大小不一，多为单侧，无弥漫性分布；-TSC相关肺病变：TSC患儿肺囊肿多为多发、小囊肿（<5mm），但需结合VEGF-D水平与LAM鉴别。四、治疗策略儿童LAM治疗目标为抑制mTOR通路过度激活、控制症状进展、预防急性事件（如气胸、AML破裂）及改善生活质量，需根据疾病活动度分层管理。（一）mTOR抑制剂治疗（一线方案）1.用药指征：-有症状的呼吸系统受累（如呼吸困难、肺功能下降）；-反复气胸（≥2次/年）或乳糜胸（≥1次/月）；-肾脏AML直径≥3cm或进行性增大；-血清VEGF-D持续升高（>800pg/mL）；-合并TSC的LAM患儿（无论是否有症状）。2.药物选择与剂量：-首选西罗莫司（雷帕霉素），初始剂量0.8mg/m²（体表面积），分2次口服（每12小时1次），目标血药谷浓度5-15ng/mL（儿童建议维持8-12ng/mL，平衡疗效与副作用）；-无法耐受西罗莫司（如口腔黏膜炎、高胆固醇血症）者，可换用依维莫司（初始剂量2.5-5mg/日，根据血药浓度调整，目标谷浓度5-10ng/mL）。3.疗效评估与调整：-每3个月评估症状（mMRC评分）、肺功能（FEV1、DLCO）、HRCT（囊肿数量/大小变化）及血清VEGF-D；-治疗6个月后若肺功能稳定或改善（FEV1下降速率≤50mL/年）、VEGF-D降低≥30%，继续原剂量；-若肺功能快速下降（FEV1下降>100mL/年）或VEGF-D持续升高，需排查依从性（血药浓度<5ng/mL），必要时增加剂量（西罗莫司谷浓度上限可至20ng/mL，需密切监测副作用）；-达到临床缓解（症状消失、肺功能稳定≥2年、VEGF-D<500pg/mL）后，可尝试缓慢减量（每3个月减25%剂量），但需持续随访至少5年，复发者需恢复原剂量。4.副作用管理：-免疫抑制：增加上呼吸道感染风险，建议每年接种流感疫苗，避免接触水痘/麻疹患者；-代谢异常：高胆固醇（发生率30%）、高血糖（5%），需定期监测血脂、血糖，必要时加用他汀类药物；-口腔黏膜炎（20%）：保持口腔清洁，使用含氯己定的漱口水；-生长发育影响：长期用药可能延缓身高增长（年生长速率<4cm），需每6个月评估骨龄及生长激素水平，必要时联合生长激素治疗（需儿科内分泌科会诊）。（二）急性并发症处理1.自发性气胸：-小量气胸（肺压缩<20%）：卧床休息、吸氧（高流量氧促进气胸吸收），避免用力咳嗽；-中大量气胸（压缩≥20%）或张力性气胸：立即胸腔穿刺抽气或放置胸腔闭式引流（导管直径8-12F），持续负压吸引（-10--20cmH₂O）；-复发性气胸（≥2次）：引流后行胸膜固定术（胸腔内注入高渗葡萄糖或OK-432，儿童慎用滑石粉），或胸腔镜下肺大疱切除术（仅适用于局限性大疱）。2.乳糜胸/乳糜腹：-饮食调整：给予中链甘油三酯（MCT）配方奶或低脂饮食（脂肪<20g/日），减少长链脂肪酸吸收以降低乳糜液生成；-胸腔/腹腔引流：每日引流量>500mL时需置管引流，避免压迫肺或腹腔器官；-生长抑素类似物（奥曲肽）：0.5-1μg/kg/h持续泵入，抑制胃肠蠕动及淋巴液分泌，疗程7-14天；-保守治疗无效（引流>2周）：胸腔镜下胸导管结扎术（乳糜胸）或腹腔镜下淋巴管修补术（乳糜腹）。3.AML破裂出血：-轻度出血（仅镜下血尿）：卧床休息、止血药物（氨甲环酸）、监测血红蛋白；-中重度出血（肉眼血尿、腰痛、血红蛋白下降>20g/L）：急诊血管造影+栓塞术（首选超选择性肾动脉栓塞），避免肾切除；-直径>6cm的AML或反复出血者：可考虑手术切除（保留肾单位）。（三）支持治疗1.氧疗：静息或活动后血氧饱和度<92%者，给予长期家庭氧疗（目标SpO₂≥95%），氧流量1-3L/min（根据血气调整）；2.肺康复：5岁以上患儿可进行呼吸训练（腹式呼吸、缩唇呼吸）、有氧运动（步行、游泳），每周3-5次，每次20-30分钟；3.营养支持：存在营养不良（体重Z评分<-2）者，补充高蛋白、高热量饮食（能量需求为正常儿童的120%-150%），必要时加用口服营养补充剂（如全营养配方粉）；4.合并TSC管理：需联合神经科控制癫痫（首选氨己烯酸、雷帕霉素），皮肤科处理皮肤损害（局部使用西罗莫司凝胶），眼科筛查视网膜错构瘤。五、随访与长期管理儿童LAM需建立终身随访体系，由儿科呼吸科主导，联合影像科、肾病科、胸外科、遗传科及营养科组成MDT团队，随访方案如下：-第1年：每3个月门诊随访1次，内容包括：-症状评估（mMRC评分、气胸/乳糜胸发作次数）；-体格检查（身高/体重Z评分、淋巴结触诊、下肢水肿）；-实验室检查（血常规、肝肾功能、血脂、血糖、VEGF-D）；-影像学：胸部HRCT（每6个月1次）、腹部超声（每3个月1次，监测AML大小）；-肺功能：每3个月1次（5岁以上患儿）。-第2-5年：每6个月随访1次，HRCT每年1次，其余检查频率同第1年；若病情稳定（肺功能无下降、无急性事件），5年后可每年随访1次。-特殊事件处理：出现新发症状（如腰痛、严重呼吸困难）或检查异常（AML增大>20%、VEGF-D升高>50%）时，需立即评估并调整治疗。六、研究进展与未来方向近年儿童LAM研究聚焦于以下领域：-新型靶向药物：mT